La r ponse immunitaire et sa r gulation
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La réponse Immunitaire et sa régulation. DFGSM2 Rangueil 2011-12. Michel Abbal. Quelques rappels. CPA. CD8 naïf. CD4 naïf. Présentation de l’Ag. CD4 activé. Activation d u lymphocyte. CD8 activé. Prolifération Expansion (clonale). CD4 Mémoire Vie longue. CD8 Mémoire Vie longue.

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La réponse Immunitaire et sa régulation

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Presentation Transcript


La r ponse immunitaire et sa r gulation

La réponse Immunitaireetsa régulation

DFGSM2 Rangueil 2011-12

Michel Abbal


Quelques rappels

Quelques rappels


La r ponse immunitaire et sa r gulation

CPA

CD8 naïf

CD4 naïf

Présentation

de l’Ag

CD4 activé

Activation

du lymphocyte

CD8 activé

Prolifération

Expansion

(clonale)

CD4

Mémoire

Vie longue

CD8

Mémoire

Vie longue

CD8

effecteur

Vie courte

CD4

effecteur

Vie courte


Les diff rentes interactions cellulaires initiatrices d une r ponse

Les différentes interactions cellulairesinitiatrices d’une réponse

CD8

CD8

B

CD4

CD4

  • Les molécules membranaires :

    • HLA peptide TCR, BCR épitope, les cosignaux

  • Les molécules solubles : cytokines


  • La r ponse immunitaire et sa r gulation

    Schématisation simplifiée de l’activation de la réponse humorale et cellulaire

    CPA

    Phagocytose - Présentation

    Ag

    B

    Sélection

    CD8

    CD4

    Multiplication

    cytokines

    cytokines

    Différenciation

    cytokines

    cytokines

    Th

    Cytotoxicité - Neutralisation

    Tcytotox

    Ac

    Plasmocyte


    La r ponse immunitaire et sa r gulation

    La constitution des répertoires

    Cellule souche

    Le hasard

    Puis l’élimination des clones autoréactifs

    L’Ag sélectionne et entraine

    la prolifération des clones spécifiques


    La r ponse immunitaire et sa r gulation

    Comment les lymphocytes se "parlent"

    Des molécules à la membrane cytoplasmique

    des molécules solubles

    cytokines, lymphokines,

    interleukines,

    Ligands et leurs inhibiteurs

    des récepteurs

    Médicaments modernes

    Une cellule

    Un lymphocyte

    Contact

    intercellulaire

    Activation

    ou

    Inhibition du lymphocyte

    Médiateurs

    solubles


    La r ponse immunitaire et sa r gulation

    Chaque cellule a son rôle dans la réponse immune

    Treg

    T h

    T cytotox

    B

    CPA


    Le cd4

    Le CD4

    aide le CD8

    aide le B

    CD4

    CD8

    B

    CD4

    Le CD4 est dit h (helper) parce qu’il aide d’autres cellules à faire mais il peut aussi empêcher, il est alors dit régulateurs (on n’ose pas dire suppresseur)


    Mais le cd4 peut inhiber la r ponse immune des autres lymphocytes c est un tr gulateur treg

    Mais le CD4 peut inhiber la réponse immune des autres lymphocytes(c'est un Trégulateur "Treg ")

    CD4

    CD8


    Mais la r ponse immune est beaucoup plus complexe

    Mais la réponse immune est beaucoup plus complexe

    • Il y a plusieurs modes de réponses :

      • dues à des sous populations de CPA et de lymphocytes impliquées

    • Mais surtout il y a des non réponses :

      • Par ignorance (non présentation, pas de cellules spécifiques..)

      • Active (tolérance)


    L immunit humorale

    L’immunité humorale

    • Définition :

      • Humorale (les humeurs = liquides)

        • sang (sérum, plasma),

    • LCR,

    • larmes, sécrétions(muqueuses, lait)

    • tous les liquides extra-cellulaires

      • Sérique limitée en principe au sérum mais de portée

        • beaucoup plus large, en raison de son exploration facile et de sa connexion (équilibre ,) avec tous les compartiments extra cellulaires de l’organisme.


    R partition des ig dans les diff rents compartiments

    Répartition des Igdans les différents compartiments

    sang

    Autres liquides

    En principe en équilibre mais avec des coefficient de diffusion variables suivant les barrières (exemple sang/LCR)


    G n ralit s sur la production des anticorps

    Généralités sur la production des anticorps

    • Préexistence dans la moelle avant tout contact avec l’antigène(génération aléatoire du complexe VDJ donc de l’activité anticorps)

    • La production en quantité importanteest déclenchée par les contacts antigéniques

    • Disponibilité grande

      • (de par leur grande solubilité et donc diffusion dans tous les espaces extracellulaires)

      • meilleure diffusion des IgG / aux IgM

    • Affinité qui va augmentant avec :

      • les stimulations antigéniques

      • les isotypes IgG > IgM


    Les phases ind pendantes et d pendantes de l antig ne

    Les phases indépendantes et dépendantes de l’antigène

    Indépendante : Dans la moelle

    Génération au hasard de la spécificité anticorps par réarrangement VDJ.

    Elimination des auto-anticorps (voir Thymus pour les T)

    Passage dans la circulation de lymphocytes B exprimant une IgM qui vont coloniser rate et ganglions

    Dépendante de l’antigène :

    Contact épitope IgM de membrane (BCR) entraîne

    L’activation de la cellule avec l’aide d’un CD4Th et de co-signaux CD40-CD40L & B7CD28


    Signaux de vie ou d activation

    • Au stade immature dans la moelle :

      • seulement 10% des B survivront

      • si l’antigène entre en contact avec l’IgM de membrane :

      • la cellule se met en apoptose.

      • Or les seuls antigènes (en principe présents) dans la moelle sont des auto-antigènes. C’est donc un moyen de faire "le ménage"=> sélection négative des B

    • Au stade mature :

      • Si Th et co-signaux => activation

    Signaux de vie ou d’activation

    Différenciation en plasmocyte

    Cellule mémoire


    Chronologie des contacts avec l ag

    Lieu d’activation des lymphocytes B

    Chronologie des contacts avec l’Ag

    Pour les antigènes circulants : majoritairement dans la rate

    Pour les antigènes tissulaires :

    dans le ganglion de drainage et in situ

    Réponse primaire : la première

    Réponse secondaire : la seconde

    Réponse anamnestique : se souvient encore bien qu’apparemment il n’y ait plus d’anticorps !


    Un dialogue 3 ou 2 pour une r ponse humorale

    Un dialogue à 3 ou à 2 pour une réponse humorale

    Ces cellules sont regroupées et en contact étroit par la présence de l'antigène ou ses épitopes dans un ganglion

    CD4

    CD4

    CD

    B

    B

    Le lymphocyte B joue dans un premier temps le rôle de CPA

    Le lymphocyte B reconnait un épitope à la surface de la CPA

    Le CD4 active le B


    Dynamique de la r ponse humorale

    Dynamique de la réponse humorale

    Titre

    IgG ou IgA ou IgE

    IgM

    Temps

    (semaines)

    Réponse

    secondaire

    Réponse

    primaire

    Premier contact

    Deuxième contact


    Dynamique de la r ponse humorale1

    Dynamique de la réponse humorale

    Isotype

    Durée

    Titre

    Ac

    Temps de

    latence

    Affinité

    Ac

    Long

    (1 semaine)

    Faible

    Courte

    Faible

    IgM

    Premier contact

    avec l’antigène

    Court

    (qq jours à qq heures)

    Autre que

    IgM

    Deuxième et xième contact

    avec l’antigène

    Elevé

    Longue

    Forte


    Pourquoi cette diff rence de temps de r ponse en r ponse primaire et secondaire

    Pourquoi cette différence de temps de réponse en réponse primaire et secondaire ?

    Muqueuse

    Lymphatique

    Ganglion

    • Lors de la première rencontre avec l’antigène :

      • Il y a peu de cellules avec le bob récepteur à l’antigène

    • Lors de la deuxième rencontre avec l’antigène :

      • il y a beaucoup plus de cellules répondeuses donc une probabilité de rencontre entre les différents partenaires plus grande, donc plus rapide.


    Cons quences pratiques

    Conséquences pratiques

    Les rappels lors des vaccinations

    La datation des contacts antigéniques à des fins (grossesses à risque)

    diagnostiques (rétrospectives)

    décisionnelles thérapeutiques


    Datation des v nements

    Datation des évènements

    • Mise à profit des changements du profil anticorps consécutifs aux contacts successifs avec l’Ag:

      • Changement d’isotype

        • IgM = primaire

        • Autre que IgM (le plus svt IgG) = secondaire,

          • mais "mélange possible d’isotypes"

      • Taux des anticorps (titre +- élevé)

      • mais dépendant du moment de l’exploration

    • D’ou grande prudence pour interpréter des résultats et

      • recours à un deuxième prélèvement dans un intervalle de temps bien précis pour consolider l’interprétation


    L environnement de l antig ne conditionne en partie l isotype en r ponse secondaire

    L’environnement de l'antigène conditionne en partie l'isotype en réponse secondaire

    Muqueux : IgA et IgG

    Pb des vaccins oraux

    Sous cutanée ou IM (vaccins) : IgG

    Des doses faibles répétées : IgE ?

    Mais surtout le type de coopération avec les T CD4 et les cytokines en présence


    La r ponse immunitaire et sa r gulation

    B7

    CD28

    Th

    B

    CD40

    CD40L

    IFNg

    IL-5

    CD28

    B7

    IL-4

    Th

    IgG

    IgE

    IgA


    L orientation vers une r ponse humorale

    L’orientation vers une réponse humorale

    Antigène

    CPA

    (CD2>CD1)

    Th

    (Th2 > Th1)

    Cytokines

    Il-3,4,5,6

    Antigène

    CPA

    (CD1>CD2)

    Th

    (Th1 > Th2)

    Cytokines

    IL-12,IFNg

    L’orientation vers une réponsecellulaire


    R gulation de la r ponse humorale

    Régulation de la réponse humorale

    Par le taux circulant de l'isotype

    un des effets des IvIg

    (ex : peut être la désensibilisation en transplantation).

    Par le taux circulant de la spécificité anticorps

    par blocage par les Ac circulants de l'accès des épitopes au BCR

    par inhibition de l’activation des lymphocytes B par des Ig non membranaires fixées sur l’antigène et liées par le FcgRII membranaire du lymphocyte B

    Par l'équilibre du réseau idiotype anti-idiotype


    La r ponse immunitaire et sa r gulation

    C

    V

    C

    C

    C

    C

    C

    C

    V

    V

    C

    V

    CD 79 a

    CD 79 a

    CD 79 b

    CD 79 b

    S S

    S S

    S S

    S S

    I

    I

    T

    T

    A

    A

    M

    M

    Le Complexe BCR

    Ig de membrane

    Site anticorps = interaction

    avec l’épitope de l’antigène

    Membrane cellulaire

    Transduction du signal


    Interactions membranaires activatrices du lymphocyte b

    antigène

    antigène

    S S

    Interactions membranaires activatrices du lymphocyte B

    C3d

    CD21

    CD19

    S S

    ITAM

    Transduction du signal


    R le d anticorps pr existants dans l inhibition du lymphocyte b

    Rôle d’anticorps préexistants dans l’inhibition du lymphocyte B

    antigène

    C3d

    Anticorps

    préexistant

    soluble

    CD21

    CD32 (FcgRIIb)

    (récepteur pour le fragment

    Fc des IgG)

    CD19

    S S

    Transduction du signal


    Fonction des anticorps

    Fonction des anticorps

    Actifs sur les germes extra cellulaires

    (mais aussi intracellulaires comme les virus en empêchant leur diffusion de cellule à cellule (vaccins anti viraux très efficaces) Neutralisation

    toxines ex : botulinique

    fonction :

    agrégation, adhésion, mobilité des bactéries :

    (ex : strepto & caries dentaires;

    pili des gonocoques) médicament : insuline et résistance chez le diabétique traité

    Agglutination (in situ)

    Précipitation (in situ)

    Hémolyse (complément dépendante)

    Opsonisation(coopération avec les phagocytes)

    ADCC (coopération avec les cellules NK)


    Exploration des ig

    Exploration des Ig

    Qualitative : électrophorèse & immunofixation

    distribution :Polyclonale , oligoclonale, monoclonale

    Quantitative ou dosage

    Isotypes en routine : (dosage pondéral)

    IgG IgA IgM (explo de l’immunité)

    sous classes des IgG

    IgE (explo de l’allergie)

    Spécificité : c.à.d. mesure de l'activité anticorps sérodiagnostic, titrage

    In situ : (biopsies, frottis )

    étude des cellules productrices d'Ig

    ou dépôts d'Ig sur des cellules ou des organites (membranes basales,..)


    Electrophor se des prot ines seriques

    Electrophorèse des protéines seriques

    Test qualitatif et semi quantitatif pour les IgG


    Dosage des ig

    Dosage des Ig

    Taux des isotypes

    à interpréter en fonction de l'age.

    en fonction de la pathologie

    ex : cachexie, pertes urinaires, digestives

    Taux des activités anticorps

    à interpréter en fonction des normes spécifiques

    expressions en Unités +ou- arbitraires

    reproductibilité

    précision

    Coût d’un dosage des IgG IgA et IgM

    remboursement secu B85 (85 x 0.27 = 23 €)


    La r ponse cellulaire

    La réponse cellulaire

    Pr Michel Abbal

    Faculté de médecine Toulouse Rangueil

    P2 année 2010-11


    Etat fonctionnel des lymphocytes t

    Etat fonctionnel des lymphocytes T

    1 Naïf

    n'a pas encore rencontré l'antigène

    2 rencontre l'antigène:

    activation (priming)

    3 A rencontré l'antigène ; s’est différencié soit en

    effecteur

    mémoire

    anergique


    La r ponse immunitaire et sa r gulation

    Des marqueurs de membrane sont utilisés pour caractériser les états fonctionnels des lymphocytes T

    Ce ne sont pas de véritables marqueurs d’activation mais

    un ensemble de marqueurs plus ou moins associés à un état.

    TregCD4+, CD62L+, CD45Ro+Ra-, Foxp3+, CD25h Gitrh

    T activéCD25+, CD38+, HLADR+

    T mémoireCDCD45Ro+, CD28+

    T naifCD4+, CD45Ra+, CD62L+


    Un dialogue 2 3 ou 4 pour initier une r ponse

    Un dialogue à 2 3 ou 4 pour initier une réponse

    CD

    TCD4

    TCD8

    B

    Ces 3 cellules sont regroupées et en contact étroit par la présence de l'antigène ou ses épitopes dans un ganglion

    Le B reconnaissent un épitope sur la molécule native ou un fragment exposé à la surface de la CD.

    Le T reconnaissent un épitope dans une molécule HLA de la CD ou du B qui joue dans un deuxième temps le rôle de CD.

    Le CD peut activer à lui seul un CD8

    Le CD4 active ou inhibe les TCD8 ou les B.


    Le complexe tcr des lymphocytes t

    Le complexe TCR des lymphocytes T

    C

    C

    C

    C

    C

    C

    V

    C

    V

    V

    V

    v

    v

    C

    C

    C

    CD79a

    CD79b

    CD79b

    CD79a

    S S

    S S

    S S

    S S

    I

    I

    T

    T

    A

    A

    M

    M

    CD3e

    CD3g

    CD 3d

    Pour comparaison

    BCR

    CD3e

    S S

    S S

    S S

    S S

    I

    I

    T

    T

    A

    A

    M

    M


    Les diff rents lymphocytes t

    Les différents lymphocytes T

    1 TCD4 ou Th ou T4 (auxiliaire, amplificateur, régulateurs )

    subdivisés en : Th1 Th2 Th17 et ….

    2 TCD8 ou T8 ou cytotoxiques (Tc ou CTL)

    (les NK ne sont pas partie des lymphocytes T

    entre autre, parce qu’ils n’ont pas de TCR)

    (cas particulier des lymphocytes NKT et MAIT ….)


    T na ves activ es et m moires

    T naïves, activées et mémoires

    Les T naïfs sont plus abondant chez le nourrisson, l'enfant et l'adulte que chez le sujet âgé (on cite une barrière fatidique à 70 ans !)

    Les T mémoires sont de plus en plus nombreux au fur et à mesure que l'on accumule "des expériences" et donc avec l'age. Chez le sujet très âgé il n'y a que des cellules mémoires. Les stimulations (vaccinations ) sont alors plus ou moins productrices suivant le « vécu historique » de cet organisme.

    Chez l'adulte il y a environ une cellule naïve (pour un antigène particlier) pour 104 à 107 lymphocyte T !


    L activation des t na fs

    Cet événement a lieu en général dans un organe lymphoïde périphérique le plus souvent un ganglion,

    C'est la conséquence de l'interaction du TCR (généré par la hasard et conservé après la sélection thymique) avec le peptide antigénique logé dans la molécule HLA d'une cellule présentatrice, c'est le premier signal ou signal antigénique

    Mais cela ne suffit pas pour qu'il y ait activation,il faut d'autres interactions appelées second signal ou cosignaux

    Seules les cellules présentatrices apportent correctement ces cosignaux

    En absence de cosignal, il n'y a pas d'activation mais au contraire une inactivation (inhibition du lymphocyte T), c'est entre autre une garantie contre l'auto-immunité.

    L'activation des T naïfs


    L activation de la cellule

    L’activation de la cellule

    Résulte donc successivement :

    d’un signal antigénique (premier signal)

    de cosignaux (second signal)

    de production de cytokines (troisième signal)


    Ces signaux mettent en jeu des interactions mol culaires

    Ces signaux mettent en jeu des interactions moléculaires

    Autour de l'axe TCR peptide HLA

    Une couronne d'interactions moléculaires de 2 types

    mécanique

    stabilisation de la liaison

    activatrices

    participant directement à la transduction d’un signal

    inhibitrices


    La r ponse immunitaire et sa r gulation

    La synapse immunologique

    Premier signal

    Second signal

    Lymphocyte T

    LFA-1

    TCR

    CD2

    CD28

    TCR

    TCR

    CD2

    CD28

    TCR

    CD28

    CD28

    CD58

    CD58

    B7

    B7

    ICAM-I

    HLA

    CPA

    Molécules

    d’adhésion


    La r ponse immunitaire et sa r gulation

    Mise en exergue des interactions membranaires

    CD8 naïf

    CD4 naïf

    TCR

    HLA

    Classe I

    HLA

    Classe II

    TCR

    Stabilisation de la liaison

    +LFA-1 ICAM-1

    = adhésion

    +CD28 B7

    CD40 CD40L

    = co signaux

    Activation

    T activé

    Transduction du signal via CD3


    Les cosignaux

    Les cosignaux

    Très nombreux

    certains semblent de purs stabilisateurs de la synapse

    comme : LFA-1 ICAM-1

    d'autres participent à l'activation

    comme :le Couple B7-CD28

    le couple CD40-C40L

    CTLA-4 désactive

    L’IL2

    Cytokine essentielle pour compléter l’activation du T

    Son origine est essentiellement autocrine


    La r ponse immunitaire et sa r gulation

    Première interaction :

    MHC -peptide -TCR

    B

    Th

    Si seule, pas d’activation

    (anergie)

    TCR

    HLA

    Classe II

    B7

    CD28

    Deuxième interaction:

    CD28-B7

    B

    Activation

    complète

    Th

    CD40

    C40L

    B7

    CD28

    Prolifération

    B

    Troisième interaction:

    CD40L-CD40

    Th

    CD40

    CD40L

    Cytokines


    La transduction du signal

    La transduction du signal

    La phase Initiale du signal antigénique entraîne :

    La redistribution à la surface de la cellule (rapprochement moléculaires) des parties intra cytoplasmiques du complexe

    CD3-TCR

    et de CD4 pour les Th

    et de CD8 pour les Tc

    Phosphorylation des ITAM

    ( grâce aux tyrosines kinases lck et fyn)

    puis ZAP-70 se fixe et phosphoryle la phospholipase Cg(PLCg)

    Ensuite 3 voies possibles :


    La transduction du signal1

    La transduction du signal

    les 3 voies possibles

    1

    Diacyl Glycerol et du Ca++

    Proteine kinase C

    NFkB

    2

    Inositol Phosphate

    Augmentation du Ca++

    Activation calcineurine

    NFAT

    3

    Les GEF

    Voie des MAP Kinases

    AP-1


    La r ponse immunitaire et sa r gulation

    Signal de prolifération

    (troisième signal)

    IL2-R

    Voie des mTOR mammalian Target Of Rapamycin

    Synthèse des purines

    IL2

    Cycle cellulaire

    CPA

    Signal antigénique

    (premier signal)

    Signal de costimulation

    (deuxième signal)

    B-7

    HLA

    CD45

    CD4

    CD28

    CD3

    TCR

    Voie de la calcineurine

    MAP Kinases

    Gènes des cytokines

    noyau

    LYMPHOCYTE T


    La r ponse immunitaire et sa r gulation

    Rôle de l’IL-2

    CD8 activé

    CD4 activé

    paracrine

    Il-2

    Il-2

    (autocrine)

    (autocrine)

    Expansion

    (clonale)

    Expansion

    (clonale)

    Prolifération


    La r ponse immunitaire et sa r gulation

    CD8 naïf

    CD4 naïf

    IL-12

    IL-4

    CD4 activé

    CD8 activé

    IFN

    IL-10

    CD4 Th1

    CD4 Th2

    Mutuellement inhibitrices

    (Similaire, mais plus complexe avec Th17 et Treg)


    La r ponse immunitaire et sa r gulation

    Th1

    Aide

    l’Immunité cellulaire

    INFg

    IL-12

    INFg

    Th2

    Aide

    l’Immunité humorale

    IL-4

    IL-4

    T CD4

    naïf

    CD

    TGFb

    IL-6

    Th17

    IL-17

    IL-22

    Favorise et maintient

    l’Inflammation

    TGFb

    Il-2

    Treg

    TGFb

    IL-10

    Tolérance

    Objectif pédagogique : montrer l’importance de l’environnement cytokinique dans la différenciation du CD4 naïf en cellules spécialisées.

    Les cytokines proviennent de l’environnement très proche (cellules épithéliales, NK, etc…) et change en fonction des antigènes, des moments, du patrimoine génétique de l’individu.


    Les cytokines produites

    Les cytokines produites

    La prolifération

    Elle résulte de la transduction du signal qui permet entre autre

    L’expression membranaire d’un récepteur fonctionnel à l’IL-2

    c’est le CD25

    La production autocrine d’IL-2 qui va se lier au récepteur

    Ce qui entraîne une multiplication des cellules concernées

    Dépendent du type de Th

    Th1 : IL-2, IFN-g, TNFa, IL-3, IL-15

    Th2 : IL-4, IL-5, IL-3, IL-10,TGFb,

    Th17 : IL-17, IL-21, IL-22


    Les cons quences de l activation

    Les conséquences de l'activation

    La prolifération

    La sécrétion de cytokines

    La génération de cellules mémoire

    La désactivation

    (l’expression de CTLA-4 qui se lie à B7 et inhibe l’activation du lymphocyte T (terminaison de la phase d’activation).

    C’est le moyen physiologiquement de terminer une réponse).


    Le t cd8 activ tue

    Le T CD8 activé tue

    • Le CTL (Cytotoxic T lymphocyte) CD8 activé ou effecteur exprime des molécules particulières :

      • Des cytokines :

        • IL-2, IL-3, TNF, IFN

      • Des molécules intracytoplasmiques secrétés à la suite d’un contact avec une cible :

        • Perforine (fait des trous dans la membrane de la cellule cible)

        • Granzyme injectée à travers les trous dans la cellule cible induit une mort par apoptose

    • Accessoirement Du FasL membranaire

      • Activateur de l’apoptose d’une cellule cible porteuse de Fas


    Les cibles potentielles des t cd8

    Les cibles potentielles des T CD8

    • Sont des cellules :

      • Parce qu’il faut un contact au minimum du TCR avec un peptide dans une molécule HLA ce qui dans la réalité correspond à une membrane cellulaire cible.

    • Des cellules "anormales" :

      • Infectées (germes intra cellulaires)

        • Par une bactérie ou un protozoaire (en général "camouflée" dans des vacuoles cytosologiques)

          • Ex : listeria, toxoplasme, mycobacteries, leishmanies,

      • Cancéreuses

        • Exprimant des antigènes tumoraux (TAA)


    La r ponse immunitaire et sa r gulation

    Cytotoxicité T dépendante

    T CD8

    T CD8

    peptide

    HLA classeI

    TCR

    Fas L

    Fas

    Adhésion cosignaux

    Cible

    Apoptose

    Perforine

    Granzyme


    Le lymphocyte t activ se d sactive au bout de quelques heures

    Le lymphocyte T activé se désactive au boutde quelques heures

    Après la phase initiale d’activation, le lymphocyte T exprime entre autre à sa membrane du CTLA-4

    CTLA-4 se lie à B7 avec une affinité bcp plus grande que CD28

    Il bloque le second signal ce qui désactive la cellule T

    La finalité : éviter que la réaction n’aille trop loin

    L’opportunité en faire un médicament pour bloquer une réponse immune (en d’autres termes un immunosuppresseur !)


    La r ponse immunitaire et sa r gulation

    L’activation

    CD28

    CTLA4

    B7

    B7

    Activation

    La désactivation

    Inhibition


    Les nk

    Les NK

    • Ont le nom de lymphocyte mais sont des cellules de l’immunité innée

    • N’ont pas de récepteur TCR (sauf rares sous populations)

    • En équilibre permanent entre signaux :

    • activateurs :

      • Cellules tumorales

      • Cellules infectées (virus)

      • Récepteur pour le Fc des Ig (ADCC)

  • inhibiteurs :

    • Molécules HLA

    • Bien d’autres


  • Le cd8 et le nk tuent avec les m mes outils

    Le CD8 et le NK tuent(avec les mêmes outils)

    CD8

    NK

    Cible

    Perforine & granzyme

    Fas FsL


    La r ponse immunitaire et sa r gulation

    Cellule cible

    Infectée ?

    stressée

    NK

    Cellule cancéreuse n’exprimant pas

    HLA de classe I (échappe aux T CD8)

    NK

    Cytotoxicité cellulaire NK (pas de TCR)

    Cellule cible revêtue d’anticorps

    (ADCC)

    NK

    Mort de

    La cellule


    La r ponse immunitaire et sa r gulation

    Molécule KIR d’un NK

    Molécule HLA

    Rôle du CMH de classe I dans l’éducation des NK

    (HLA et KIR sont codés par des gènes indépendants)

    Nécessité d’une première interaction de ce type pour que la cellule NK naïve devienne opérationnelle.


    Hla classique et mic r cepteurs des nk

    HLA (classique et MIC)&récepteurs des NK

    HLA-BBw4

    HLA-A3, A11

    HLA-C (Asn77, Lys80)

    HLA-C (Ser77, Asr80)

    HLA-G

    HLA-A, B, C,E

    HLA-E

    MICA & MICB

    3DL1

    3DL2

    2DL1 / 2DS1

    2DS2 / 2DL2/3

    2DL4

    LIR(ITL2)

    NKG2A/B (CD94)

    NKG2D

    Les L sont inhibiteurs

    et les Sactivateurs


    La r ponse immunitaire et sa r gulation

    Cas particulier de la réponse

    d’hypersensibilité retardée

    Ce n’est qu’une individualisation pour des raisons historiques et cliniques d’une forme de réponse cellulaire T.

    Elle sera vue en détail à propos des hypersensibilités

    Le mécanisme des lésions est indirect par rapport aux situations rapportées précédemment dans ce cours ou le lymphocyte T ou NK agit directement sur sa cible.

    Le lymphocyte TCD4 Th1 active un macrophage en produisant du TNF et de l’IFN


    La r ponse immunitaire et sa r gulation

    En résumé

    Cytotoxicité cellulaire T (nécessité du TCR)

    Cellule cible

    Infectée,

    anormale

    CD4

    activé

    CD8

    activé

    Macrophage

    infecté

    Signal antigène

    Signal délivré par l’antigène

    Co signaux

    cytokines

    Mort de la

    cellule

    Perforine

    Granzyme

    Apoptose

    Cytotoxicité NK (pas de nécessité du TCR)

    Cellule cible infectée

    ou anormale (cancer)

    ou revêtue d’anticorps (ADCC)

    NK


    La r ponse immunitaire et sa r gulation

    Les effets de la réponse immune adaptative

    sur les cibles

    TCR

    HLA

    Cellule Infectée

    ou

    anormale (cancer) contenant l’épitope dans sa molécule HLA

    CD8

    activé

    Lymphocyte B

    Plasmo

    Ac

    Antigène (épitope) isolé

    Cellule exprimant à sa membrane un antigène (épitope)

    Un lymphocyte T ne peut "s’attaquer"

    qu’à une cellule qui porte l’épitope à sa surface dans une molécule HLA soi

    Neutralisation

    phagocytose

    PN

    Mort de la

    cellule

    Mort par

    phagocytose


    Immunoth rapie anti canc reuse

    Immunothérapie anti cancéreuse

    Monocytes

    + GmCSF

    + cytokines

    Cellules dendritiques

    antigènes

    tumoraux

    Biopsie

    tumeur

    Cellules

    tumorales

    Cellules dendritiques

    Chargées d’antigènes


    La r ponse immunitaire et sa r gulation

    Cibles thérapeutiques

    • Pour activer

      • apporter l’antigène pour qu’il soit apprêté et présenté cibler

      • les CPA et les lymphocytes effecteurs (?)

      • apporter des cytokines et autres facteurs de croissance

    • Pour inhiber

      • perturber les interactions moléculaires

    • à la surface cellulaire

    • action sur le peptide antigénique (?)

    • bloquer ou activer (?) les cosignaux avec anticorps et molécules recombinantes

    • en intra cellulaire

    • bloquer ou activer (?) les voies de transductions du signal.


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