у лікуванні доброякісної гіперплазії передміхурової залози (ДГПЗ)

1. Простаплант Простаплант форте у лікуванні доброякісної гіперплазії передміхурової залози (ДГПЗ)

2. ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО • ПРОФЕСОР КАФЕДРИ УРОЛОГІЇ ШУЛЯК ОЛЕКСАНДР ВЛАДИСЛАВОВИЧ

3. Опис препарату Екстракт із плодів пальми сабаль(Serenoa repens)(10-14.3:1), агент екстракції: етанол 90% Екстракт коріння кропиви дводомної(Urtica dioica) (8.3-12.5:1), агент екстракції: етанол 60% Активні речовини Форма випуску/ дозування М`які желатинові капсули форте: 160 мг екстракту сабаль, 120 мг екстракту кропиви 2 x 1 капс./день Простаплант: 320 mg екстракт сабаль 1 x 1 капс./день

4. Опис препарату Покази Порушення сечовипусканняпри доброякісній гіперплазії простати (ДГПЗ), (стадії I + II) Хронічний простатит Зрідка помірні кишково-шлункові розлади Не відомі до цього часу Не відомі до цього часу Побічні ефекти Протипокази Взаємодія

5. Фармакологічні властивості • Пригнічення 5-альфа-редуктази (сабаль) • Пригнічення андроген зв`язуючого рецептора (сабаль) • Пригнічення ароматази (сабаль, кропива) • Антагонізм до 1-адренорецепторів (сабаль) • Протизапальні властивості в різних місцях дії (сабаль, кропива) • Антипроліферативні ефекти (сабаль, кропива) • Взаємодія із SHBG – глобулін зв'язуючи сексуал.гормон (кропива) • Зростання маркерів, що викликають апоптоз (запрогр.смерть клітин)(сабаль)

6. Клінічні властивості • Значне покращення об'єктивних і суб'єктивних параметрів при лікуванні ДГП • плацебо-контрольоване дослідження протягом 48 тижнів із 40 пацієнтами • (Metzker et al.,1996, Lopatkin et al., 2001) • Терапевтична еквівалентність до фінастериду • референц-контрольоване дослідження протягом 48 тижнів із 543 пацієнтами • (Sökeland, Albrecht, 1997) • Дуже хороша переносимість • наглядове дослідження протягом 12 тижнів із 2080 пацієнтами • (Schneider et al., 1995)

7. Клінічні властивості • Довгострокова ефективність і безпека • очікуване, рандомізоване, плацебо-контрольоване, подвійно сліпе, багатоцентрове дослідження протягом 96 тижнів із 257 пацієнтами • (Lopatkin et al., 2001) • Довгострокова ефективність і безпека в порівнянні з тамзулозіном • очікуване, рандомізоване, подвійно сліпе, подвійно штучне багатоцентрове дослідження протягом 60 тижнів із 140 пацієнтами • (Bondarenko et al., 2003)

8. I. Медичне лікування • Андроген-пригнічуюча терапія • Інгібітори 5-редуктази • Антиандрогени • LHRH-(лютеїніз.випуск.гормон)аналоги • 1-адренергічніантагоністи • Естроген-пригнічуюча терапія • Інгібітори ароматази • Антагоністи естрогену • Фіотерапевтичні ліки • Плоди пальми сабаль • Коріння кропиви • Пилок жита • Насіння гарбуза • Кора африканської сливи II. Інвазійна терапія • Мінімальна інвазивна терапія • Трансуретальний надріз • Розширення повітряною кульою • Простатичні стенти • Мікрохвильова терапія • Лазерна простатектомія • Трансуретальна голкова ампутація • Трансуретальна ультразвукова терапія • Основні хірургічні процедури • Трансуретальна резекція • Відкрита простатектомія Можливості лікуванняДГПЗіСНСШ (симптоми нижніхсечовихшляхів)

9. Можливості лікування ДГПЗіСНСШ I. Медичне лікування Андроген-пригнічуюча терапія Група: інгібітори 5--редуктази Приклади: фінастерид (Proscar) дутастерид (Avodart) Спосіб дії: пригнічення конверсії T доДГТ; пізнє існування передусім відповідає за початковий розвитокі результуюче збільшення передміхурової залози Пацієнти: чоловіки із надокучливими, помірними симптомами ДГП; крім того із розміром простати > 40 мл Побічні ефекти:імпотенція, втрати лібідо, розлади еяколяції, гінекомастія, зрідка реакції на шкірі, PSA , вузлуватість/напруження в грудях PSA - простат специфічний антиген, Т-тестостерон, ДГТ-дигідротестостерон

10. Можливості лікування ДГПЗ іСНСШ I. Медичне лікування Група: блокатори 1-рецепторів Приклади: тамзулозін, афлузозін (обидва селективні блокатори 1a-альфа рецепторів), теразозін, доксазозін, празозін Спосіб дії: конкурентне пригнічення симпатичноїнервової системи, що сприяє периферійній вазодилятаціїі релаксації гладких м`язів якшийки сечового міхура, так і простати Побічні ефекти: ретроградна еякуляція, запаморочення, головний біль, сильне серцебиття, розлади настрою, слабкість, диспноє, тенденція до гіпертонії, носова кровотеча, реакції на шкірі, свербіж, кишково- шлункові розлади

11. Опції лікуванняДГПЗіСНСШ I. Медичне лікування Група: блокатори 1-рецепторів Побічні ефекти (ctd.): тамзулозініалфузозін мають кращу переносимість, ніж терозозін, доксазозін і празозін; тамзулозін має меншу тенденцію до гіпертонії, ніж афлузозін, особливо у старших пацієнтів Протипоказання: сильна печінкова недостатність, ортостатичнадисрегуляція Взаємодія: комбінація із подальшими блокаторами альфа-1-рецепторів може призвести до значного зменшення тиску крові, показник “уникнення” може зрости при диклофенаку і варфарині

12. Опис ризику різних можливостей лікування Антагоністи -рецептораІнгібітори 5--редуктази (фінастерид) - Запаморочення, оціпеніння, - Гінекомастія головний біль - Відчуття напруження у грудях - Ортостатична гіпертонія - Виділення з молочних залоз - Набряки - Вузлуватість у грудях - Тахікардія - Імпотенція - Свербіж - Зменшене лібідо - Відчуття слабкості, - Зменшення рівнів PSA сонливість

13. Фітотерапевтичні ліки у лікуванні ДГПЗ • Плоди сабаль • Коріння кропиви • Насіння гарбузапостулований спосіб дії – зменшення ДГТ • зв'язку, немає клінічних досліджень на моно • препарати • Пилок житаантифлогістичні ефекти, пригнічення 5--редуктази (?) • пригнічення росту клітин, кілька клінічних досліджень • Pygeum barkпротизапальні ефекти, фармакологічні ефекти при • (кора африканської ДГП невідомі, наявні клінічні дослідження • сливи) постачання сировини викликає екологічні проблеми • через використання дерев із тропічних лісів! • ß-сітостеролантифлогістичний ефект через пригнічення каскаду • арахідонової кислоти, постуловане пригнічення • 5--редуктази не доведене, щоденний прийом • близько 300 мг; наявні клінічні дослідження • червоний клеверхарчова добавка, але постуловано кілька способів • дії, наявне відкрите дослідження

14. Пропорція ліків різних груп 79.4% 46.6% 23.1% 15.9% 13.9% 9.7% 6.7% 3.4% 1.3% Корінь кропиви Насіння гарбуза Пилок жита Плоди сабаль Сітостерин Не визначено Фіто- препарати Альфа-блокатори Інгібітори 5-редуктази Лікування ДГПЗ і СНСШ (Німеччина) Пропорції різних фітопрепаратів (Schneider & Sökeland, 1997)

15. Sabal serrulata (Ботаніка) Ботанічна назва: Sabal serrulata, Serenoa repens Сім`я: Areaceae Загальні назви:Saw Palmetto, американське карликове пальмове дерево, cabbage palm Розповсюдження:США (Флорида, Техас, Пд. Кароліна), Багами, Куба Опис рослини:вічнозелений кущ, висотою 0.5-3 м, веєроподібне листя, яйцевидні плоди із кістками, колір від зеленого до темно-коричневого Back to Index

16. Sabal serrulata (історія) Традиційне застосування: Плоди пальми сабаль використовувались корінними індіанцями Америки для підняття тонусу і зміцнення репродуктивної системи і особливо при симптомах збільшення простати. Жінки інколи їх використовували, щоб зменшити збільшені яєчники і щоб збільшити розмір малих або нерозвинених молочних залоз. Обидві статті використовували їх як загальний тонік, при статево-сечових проблемах, для збільшення сексуальної сили і як діуретик. Пальма Сабаль була невідомою для Європейського медичного товариства аж до другої половини 19 століття.

17. Монографії по Sabal serrulata • Комісія E МОЗ Німеччини (1990) • Європейська фармакопея (2001) • Фармакопея США (2000) • Монографія Світової Організації здоров`я (ВОЗ) (2002)

18. Urtica dioica,Кропива дводомна (Ботаніка) Ботанічна назва: Urtica dioica Сім`я: Lamiaceae Загальні назви:карликова кропива, мала кропива Розповсюдження:всі температурні регіони Африки, Північної і Південної Америки,Азія,Австралія, Європа Опис рослини: багаторічна траваіз зеленим прямим стовбуром, висота 30 - 150 см, коріння, що стелиться, рослина вкрита пекучими волосками, подовгасте чи овальне листя, з тонкими зубчиками, маленькі зелені квіти

19. Urtica dioica (історія) Традиційне застосування: Лікування астми, кашлю, лупи, діабету, діареї, екземи, лихоманки, подагри, геморою, кровотечі з носа, цинги, укусів змії, туберкульозу, як глистогінний засіб,для зупинки кровотечі з матки після народження дитини. Корінь кропиви рекомендують як діуретик, для лікування інфекції сечових шляхів і від каменів у нирках і, відносно недавно, від доброякісної гіперплазії простати (ДГП).

20. Монографії по Urtica dioica • Комісія E МОЗ Німеччина (1991) • Фармакопея Сполучених Штатів (2003 draft) • Монографія Світової Організації здоров`я (WHO) (2003) • ESCOP(1996, 2003)

21. Основні складники екстракту сабаль: - Насичені і ненасичені жирні кислоти, здебільшого у вільній формі – не звично для рослин ( FA у їжі!), також як складніa ефіри і тригліцериди - Фітостероли ( -сітостерол, кампестерол, стігмастерол, циклоартенол) - Аліфатичні спирти, поліпропени Ефективність: - Вільні жирні кислоти Koch (2001)

22. Основні складники екстракту кропиви : - Фітостероли - Тритерпенові кислоти - Полісахариди - Лігнани (Lignanes), кумарини, кераміди, гідрокси жирні кислоти, феноли, лектини Ефективність: Лігнани (Lignanes), лектини, полісахариди Koch (2001)

23. Екстракт сабаль WS 1473 Пригнічення 5-редуктази - Екстракт сабаль на масляній основі пригнічує утворення ДГТ-Дигідротестостерону [Sultan (1984)] із супутнім збільшенням Тестостерону [Di Silverio et al. (1998)] - Поліненасичені жирні кислоти можуть пригнічувати ензими продукується менше ДГТ [Liang, Liao (1992)] - WS 1473: зменшення ваги простати щура [Koch (1995)], це не можна приписати особливому компоненту екстракту, однак ідентифіковані компоненти мають сильний синергічний ефект - На відміну від фінастериду, екстракт сабаль пригнічує обидві ізоформи 5-редуктази [Iehlé (1995)]

24. Екстракт сабаль WS 1473 Подальші анти-андрогенні ефекти сабаль: - Заміщення ДГТв андрогенових рецепторах [Sultan (1984)] - Зв'язування 3H-поміченогометилового тріенолону із рецепторамипригнічується в залежності від концентрації [Koch (1995)] - Значне пригнічення росту простати стимульованими (ДГТ + E2) ДГПклітинами у кастрованої миші [Otto (1992)]

25. Екстракт кропиви WS®1031 • Анти-андрогенний ефект кропиви: • - Зменшення концентрації тестостерону у плазміі об'єму простати [Daube (1988)] • - Лігнани із полярних екстрактів показують схожістьдо SHBG • - Можливі ефекти лігнанів у простаті: • - Стероїди заміщуються SHBG (глобулін зв'язуючий сексуал. гормон) • - Вплив на взаємодію між SHBG і простатою[Schöttner et al. (1997)]

26. Антагонізм екстракту сабаль WS®1473 до 1 -рецепторів • Експеримент фармакологічне in-vitro дослідження • Методи аналіз радіо-лігандзв'язків • Пригнічення з`єднання [3H]-тамзулозину із людськими 1-адреноцепторами простати • Пригнічення з`єднання [3H]-празозину із клонованим людським 1A-адреноцепторомчи1B-адреноцептором • Пригнічення стимульоване фенилефріном утворенняфосфату [3H]-іностинолу клонованими рецепторами • Матеріали тестуекстракти сабаль, -сітостирол, екстракти насіння гарбуза, екстракти кропиви Goepel et al., Prostate 38(3): 208 - 215 (1999)

27. [3H]-празозин-зв'язок (% від контролю) фракції XV - XVIII: Екстракту сабаль Tween-80: контроль розчину Концентрація екстрактів (log %) Результати Goepel et al. Пригнічення [3H]-празозин-зв'язкуу клонованих людських 1A-адреноцепторах Fractions XV - XVIII: Sabal extracts Tween-80: solvent control Tween-80-емульгатор (Goepel et al., 1999)

28. Секреторний застій  Запалення із притоком лейкоцитів  Вивільнення різних протеаз, включно із елестазою людських лейкоцитів (маркер для неклінічних запалень)  Розпад матриці і протеїнів плазми

29. На пізніх стадіях ДГП слід дослідити наступне: • - Дегенерацію і фрагментацію еластичних волокон (фібрів) • - Зменшення прояву еластинового гену у тканині ДГП до 70 % •  Ці два ефекти можуть сприяти патології ДГП • Позаклітинна матриця можливо нова цільова тканина для фармакологічного втручання

30. Протизапальний ефект екстракту сабаль WS ® 1473: • - Важливі запальні медіатори: лейкотрієни, простагландини, тромбоксани • - Переривання каскаду арахідонової (arachidonic)кислоти (AК-запалення) • - Простагландиновий(ПГ) синтез AК, 5-ліпоксигинази ( лейкотрієн (LT) B4) і цикло-оксигенази ( тромбоксан (TX) B2) пригнічуються екстрактом сабаль • - Ефект в основному завдяки жирним кислотам • Також спостерігався наступний екзогенний прийом АК (AК) • власне вивільнення AК не зазнає впливу [Koch (2001)]

31. Екстракт кропиви WS 1031 ® Протизапальний ефект WS® 1031: - Пригнічення HLE(людська лейкоцит еластаза)із IC50(показник напівмаксимальної концентрації пригнічення)3.6 g/ml, - Порівняний із ефектом інших серинових протеаз: 10 до 30-fold вибірковість для HLE - Вплив на класичну і альтернативну додаткову активацію, різні серинові протеази залучені в обох випадках[Koch (2001)]

32. екстракт сабаль WS®1473 Протинабряковий ефект екстракту сабаль: - Можливий гістамін-антагоністичний або тучна клітина (mast cell)стабілізуючий ефект - Кротон масло-спричинений набряк вушної раковини у мишей: 500 g/вухо WS® 1473: 42 % пригнічення утворення набряку250 g/вухоіндометацин: 60 % пригнічення утворення набряку [Koch (2001)]

33. Імуномоделюючий ефект: Цей ефект викликає лише екстракт кропиви Патологічні зміни у простаті (вкл. простатит) ведуть до змін у антигенній моделі і до змін у кількості і типу лімфоцитів.

34. Простатит  Активація лімфоцитів, активація лейкоцитів  Вивільнення цитокінів  Запалення, проліферація клітин, IL6: прояв андрогенного рецептору   ДГП 

35. Попереджується автоімунна реакція  Кількість T-лімфоцитів   специфічна взаємодія із рецепторами T-лімфоцитів  Тимчасова проліферація лімфоцитів, синтез -інтерферону у лімфоцитах  Лектини у екстракті кропиви

36. Додаткові ефекти екстрактів сабаль і кропиви у Простаплант форте

37. 1.) певні ефекти приписуються лише одному із двох складників, н/п пригнічення 5-редуктази (сабаль), імуномоделюючі властивості (кропива)  Можливо більш різноманітний вплив на багатофакторну патологію ДГП

38. 2.) деякі ефекти приписуються до обох компонентів, н/п пригнічення ароматази, протинабрякові ефекти Було доведено, що ефект комбінації сильніший, ніж сума індивідуальних компонентів [Koch (2001)].  супер-додатковий ефект спільних механізмів дії

39. Вплив екстракту сабаль на апоптоз(apoptosis): Збільшення молекулярних маркерів, втягнених у апоптотичний процес [Vela-Navarrete (2004]

40. Висновок: WS® 1473 (екстракт сабаль) відповідноі WS® 1473/WS® 1031 (поєднаний екстракт сабаль і кропиви) виявляють багатофакторні можливості лікуванняДГП, що також має поліетіологічнепоходження.

41. Клінічні дослідження останніх років • >20неконтрольованих клінічних досліджень (з 1993 року)всі дослідження підтверджують позитивні зміни, як в суб'єктивних, так і суб'єктивних показниках, після лікування екстрактом пальми сабаль • 11 рандомізованих, подвійно сліпих, плацебо контрольованих досліджень (RCT’s-ранд.контр.досл.) всі доводять, що екстракт сабаль значно більш ефективний, ніж плацебо у зменшенні симптомів при ДГП І-ІІ стадії • 5 порівняльних дослідженьекстракт пальми сабаль порівнювався із фінастеридом (інгібітор 5-редуктази), алфузозіном, празозіномітамзулозіном (антагоністи 1-рецептора) • 2 мета-аналіза

42. Redecker & Funk (1998) Вид дослідженнявідкрите клінічне дослідження Кількість60 пацієнтів із ДГП (стадії I-II по Alken) Критерії включеннямаксимальний ток сечі <2 0 мл/с Тривалістьлікування протягом 12 тижнів Денна доза2 x 160 мгекстракту сабаль WS 1473/день Критерії оцінкиосновний цільовий параметр:максимальний ток сечі, середній ток сечі, залишкова сеча, час і об'єм сечовипускання, візуальна аналогова оціночна шкала Redecker and Funk, extracta urologica 21, 23-25 (1998)

43. Redecker & Funk (1998) Збільшення максимального току сечі після лікування Простаплантом Екстракт сабаль Redecker und Funk, 1998

44. Ziegler & Hölscher (1998) Вид дослідженнявідкрите, багатоцентрове клінічне дослідження Кількість109 пацієнтів із ДГП (стадії I-IIпо Alken) Критерії включеннямаксимальний ток сечі < 20 мл/с Тривалістьлікування протягом 12 тижнів Денна доза320 мг екстракту сабаль WS 1473/день Критерії оцінкиосновні цільові параметри: макс. ток сечі, середній ток сечі, залишкова сеча, час і об'єм сечовипускання, візуальна аналогова оціночна шкала Ziegler and Hölscher, Jatros Uro 14, 34-43 (1998)

45. Ziegler & Hölscher (1998) Результати: - Значне збільшення Qмаксвже після 4 тижнів! - Цей параметр також показав високу кореляцію із суб'єктивними параметрами (слабкий ток сечі, затримання сечовипускання, скапування після сечовипускання, час сечовипускання, біль). - Другорядні параметри (крім об'єму сечовипускання) також значно змінились в процесі дослідження. - Переносимість була дуже хорошою. Ziegler and Hölscher, Jatros Uro 14, 34-43 (1998)

46. Ziegler & Hölscher (1998) - результати Різниця макс. току сечі порівняно із початком терапії (мл/с) * * * p < 0.0001 для всіх точок часу Екстракт сабаль Ziegler and Hölscher, Jatros Uro 14, 34-43 (1998)

47. Ziegler & Hölscher (1998) - результати Залишкова сеча (мл) * Екстракт сабаль p < 0.0001 * Ziegler and Hölscher, Jatros Uro 14, 34-43 (1998)

48. Löbelenz (1992) Вид дослідженнярандомізоване, подвійно сліпе, плацебо-контрольоване Кількість60 пацієнтів із ДГП (стадії I-II по Alken) Критерії включеннямакс. ток сечі <20 мл/с Тривалістьлікування протягом 6 тижнів Денна доза300 мг екстракту сабаль WS1473 (3x100 мг/день) Критерії оцінкимаксимальний ток сечі, середній ток сечі Löbelenz, tpk therapeuticon 6, 34-37 (1992)

49. Löbelenz (1992) - результати Різниця середнього току сечі (мл/с) початок – 6 т.лікування Різниця макс. току сечі (мл/с) початок – 6 т. лікування Екстракт сабаль плацебо Löbelenz, tpk therapeuticon 6, 34-37 (1992)

50. Descotes et al. (1995) Вид дослідження:рандомізоване, подвійно сліпе, плацебо- контрольоване, багатоцентрове клінічне дослідження Кількість: 176 пацієнтів із ДГП,стадії I і II по Alken після виключення плацебо-респондентів (односліпе) Тривалість:лікування протягом 30 днів Доза: 320 мг екстракту сабаль/д (2 x 1 капс./д) чи плацебо Критерії оцінки:шкала сечових симптомів, уродимаміка Descotes, Clin. Drug Invest. 9, 291-297, 1995