IMMUNOLOGIA PRZESZCZEPÓW

1. IMMUNOLOGIA PRZESZCZEPÓW

2. Czynniki immunologiczne wpływające na losy przeszczepionego narządu

3. ANTYGENY GŁÓWNEGO KOMPLEKSU ZGODNOŚCI TKANKOWEJ (MHC) • Są to antygeny powierzchniowe, obecne na wszystkich komórkach (klasa I) i na komórkach układu immunologicznego (kom. prezentujące antygen-APC, limfocyty B, aktywow. limfocytyT, monocyty/makrofagi) – klasa II • Są celem w reakcji odrzutu • Są dziedziczone od obu rodziców w haplotypach • Ich ekspresja na komórkach jest ko-dominująca

5. DZIEDZICZENIE ANTYGENÓW HLA

8. ANTYGENY GRUPOWE KRWI ABO • Występują: • na erytrocytach • na komórkach śródbłonka naczyń

9. SŁABE ANTYGENY ZGODNOŚCI TKANKOWEJ • Są to antygeny grupowe krwi nie zaliczane do układu ABO i antygeny związane z chromosomem płciowym • Również uczestniczą w reakcji odrzutu ale w mniejszym stopniu • Brak zgodności wielu słabych antygenów może prowadzić do odrzutu, nawet gdy istnieje pełna zgodność w obrębie antygenów MHC między dawcą i biorcą

10. RODZAJE PRZESZCZEPÓW • Autologiczny (autograft) - u tego samego osobnika: z jednego miejsca na drugie • Izogeniczny (izograft) – w obrębie bliźniąt jednojajowych • Allogeniczny (allograft lub homograft) – między różnymi osobnikami tego samego gatunku • Ksenogeniczny (ksenograft) – między osobnikami różnych gatunków

11. MECHANIZMY ODRZUTU Różnice genetyczne między dawcą i biorcą sprawiają, że układ odpornościowy biorcy rozpoznaje antygeny przeszczepu jako obce i uruchamia reakcję dążącą do jego zniszczenia W przebiegu odpowiedzi na antygeny przeszczepu wyróżnia się: • Fazę indukcji odpowiedzi • Fazę efektorową

12. Faza indukcji odpowiedzi prezentacja i rozpoznawanie obcych antygenów Prezentacja bezpośrednia indukcja odpowiedzi biorcy przez APC dawcy Prezentacja pośrednia indukcja odpowiedzi biorcy przez APC biorcy

13. Faza efektorowauruchomienie swoistych i nieswoistych mechanizmów odpowidzi na przeszczep Odrzucanie nadostre • w ciągu kilku godzin po waskularyzacji graftu • przyczyny: przeciwciała przeciw cząsteczkom MHC i antygenom AB0 obecnym na śródbłonku naczyń • miejsce zmian: naczynia włosowate, małe tętniczki • obraz: wykrzepianie krwi wewnątrz naczyń, nacieki z neutrofilów, rozległa martwica krwotoczna tkanek

14. Odrzucanie ostre przyśpieszone • w ciągu 24h po przeszczepieniu • zmiany morfologiczne przypominają o. nadostre, • ale zajmują tętnice • Odrzucenie ostre • w ciągu kilku dni do kilu miesięcy • po przeszczepieniu • obraz: nacieki komórek jednojądrzastych • (limfocyty, makrofagi) zlokalizowane w tkankach

15. Odrzucanie przewlekłe • nie wcześniej niż po roku • obraz: przebudowa naczyń tętniczych średniego • kalibru • rozplem błony wewnętrznej tętnic • zmniejszenie światła naczyń • niedokrwienie miąższu przeszczepionego narządu • włóknienie

16. CZYNNIKI IMMUNOLOGICZNE WPŁYWAJĄCE NA LOSY PRZESZCZEPIONEGO NARZĄDU • Zgodność tkankowa

17. Uczulenie antygenami HLA • crossmatch • antibody screening • PRA (panel reactive antibody) – miara uczulenia biorocy antygenami HLA

18. Terapia immunosupresyjna I. Przeciwciała Globuliny antylimfocytarna i antytymocytarna, anty-CD3 Mechanizm działania: -Limfoliza zależna od dopełniacza -Opsonizacja -Modyfikacja TCR (anergia) Mab anty IL-2R (Daklizumab, Simulect) Humanizowane lub chimeryczne Selektywność Mab anty CD20 (Rituksimab) Leczenie potrasplantacyjnych zespołów limfoproliferacyjnych Mab anty TNFa (Infliximab) chimera mysio-ludzka

19. II. Kortykosteroidy (Prednizon, metyloprednizolon) • zmiany w dystrybucji leukocytów: spadek liczby kom. • jednojądrzastych, eoz. i bazo, wzrost g. oboj. w krążeniu • - hamowanie produkcji cytokin

20. III Cyklofosfamid • lek alkilujący, powoduje zmiany strukturalne kwasów • nukleinowych prowadząc do apoptozy • - działa na komórki proliferujące • powoduje limfopenię, granulocytopenię, supresję funkcji • limf. T i B

21. IV Azatiopryna - hamuje syntezę kwasów nukleinowych i białka - działa na komórki dzielące się

22. V Mykofenolan mofetilu • hamuje syntezę guanozyny co powoduje zahamowanie • odpowiedzi proliferacyjnej limfocytów T i B • hamuje glikozylację cz. adhezyjnych, zmniejsza napływ • limfocytów i monocytów do miejsc objętych procesem zapalnym • z cyklosporyną i steroidami wchodzi w sklad trójskładnikowego • schematu immunosupresyjnego leczenian potransplantacyjnego, • które jest uważane za optymalne

23. VI Rapamycyna (Sirolimus) • Blokuje receptor dla IL-2, hamuje przejście komórek do fazy • S cyklu • - Podaje się łącznie z CsA co pozwala na odstawienie steroidów

24. VII Inhibitory kalcyneuryny (Takrolimus FK-506) - K. odgrywa istotną rolę w aktywacji limfocytów T silniejsze działanie niż CsA - może stymulować regenarację hepatocytów

25. VIII Cyklosporyna • - działa wybiórczo na Th1 • - stosowana głównie w leczeniu ostrego odrzucania • działania uboczne: nefrotokszczność, nadciśnienie, • zab. gospodarki lipidowej

26. PERSPEKTYWY PRZESZCZEPÓW KSENOGENICZNYCH • Główne zalety to dostępność narządów • Małpy są pozornie najlepszymi dawcami dla człowieka ale istnieje ryzyko transferu retrowirusów w przeszczepie • Świnie są obecnie przedmiotem intensywnych badań ze względu na podobną wielkość narządów i erytrocytów • Główny problem to obecność u człowieka przeciwciał naturalnych p-ko antygenom zwierzęcym powodujących odrzucanie nadostre

27. Typowanie molekularne - I A biotin-labeled primer is annealed to the 5’-3’ DNA strand and a second non-labeled primer is annealed to the complementary DNA strand. This is followed by primer extension and denaturation, yielding a labeled and a non-labeled primer product that are complementary to eachother.

28. Typowanie molekularne - 2 Completed sequence reactions. DDNs are labeled as A*, C*, G*, T*. Fluorescent compound is labeled as **. (Adapted from Wetzsteon PJ, 1997).

29. Typowanie molekularne - 3 Figure 3. Fragments visualized as gel bands from each of the solid-phase reactions. (Adapted from Wetzsteon PJ, 1997).

30. Typowanie molekularne - 4 Computer-generated sequence based on the different gel bands from each of the solid-phase reactions. (Adapted from Wetzsteon PJ, 1997).