Les conséquences de l’exposition à un agent embryotoxique

1. Les conséquences de l’exposition à un agent embryotoxique 1/ Les lésions produites à un embryon avant son implantation peuvent se traduire par un accroissement de la mort prénatale. Si l’embryon lésé suivit, il donnera naissance à un individu normal. 2/ Les lésions produites durant la période d’organogenèse principale entraineront l’apparition de malformations qui, si elles sont trop graves, pourront provoquer une mortalité périnatale. 3/ Les dommages induits après la période d’organogenèse principale ont, en général, des effets moins spectaculaires. Les anomalies les plus fréquentes consistent en des retards de croissance et en déficiences fonctionnelles.

2. Représentation schématique du développement de l’embryon humain et des périodes sensibles à la production des anomalies Système nerveux central Cœur Bras Yeux Jambes Dents Palais Organes génitaux externes Oreille

3. Mécanismes d’action des principaux agents chimiques ayant une activité embyotoxique ou tératogène 1/ Les agents alkylants bifonctionnels créent des liens à l’intérieur d’un même brin d’ADN ou entre deux brins (exemple: cyclophosphamide). 2/ Les agents électrophiles requièrent une métabolisation avant de pouvoir manifester leur action tératogène (exemple: aflatoxines). 3/ Les antimétabolites inhibent la biosynthèse des bases puriques et pyrimidiques, la réplication de l’ADN (exemple: azathioprine). 4/ Les antagonistes des aminoacides qui inhibent la synthèse des protéines et des Ac nucléiques en interfèrent avec des Ac aminés requis pour cette synthèse tels que la Met, Asn, Tyr, phé. 5/ Les agents intercalants (acriflavine, quinacrine) s’intercalent entre les bases opposées de la double hélice et interfèrent avec la transcription et la réplication. 6/ Les poisons mitotique (colchicine) interfèrent avec la polymérisation des microtubules, ce qui entraine un mauvais fonctionnement de l’appareil fusorial. 7/ Agents divers. Dans ce groupe on trouve des substances diverses comme la caféine, la formaldéhyde…ect, qui agissent par réaction covalente avec l’ADN, par inhibition de la synthèse ou de la réparation de l’ADN…..ect.

4. Pharmacogénétique- Pharmaco-génomique Définition: Bases génétiques qui influencent la variabilité individuelle de la réponse à un médicament • But • Identifier les variations génétiques déterminées de la réponse aux médicaments et recherche des bases moléculaires de ces variations • Identifier l’importance clinique de ces différences. • Développement de méthodes simples permettant de reconnaitre les individus sensibles à un médicaments avant son administration

5. Etape nécessaire à une étude pharmacogénétique 1/ Caractérisation des enzymes impliqués dans le métabolisme d’une molécule donnée. 2/ Montrer l’existence d’un polymorphisme de l’activité de cet enzyme. 3/ Le caractère génétique de ce polymorphisme doit être démontré par des études de génétique formelle ou par la mise en évidence de mutations ou de polymorphisme de gène (SNP).

6. Exemple de la Thiopurine MéthylTransférase (TMPT) Azathioprine (AZA) TMPT 6- méthyl mercaptopurine 6-mecaptopurine (6-MP) Hypoxanthine guanine phosphoribosyl transférase (HGPRT) 6 thioguanine nucléotides (6-TGN)

7. Pharmacogénétique de la TPMT

8. Gène TPMT • 6q22.3 • 34 Kb • 10 exons Gène codant TPMT

9. Homozygotes pour l’allèle TPMT *3A AZA Myélotoxicité induit par le traitement Concentration élevée de 6 TGN Activité TPMT basse (indétectable) AZA Efficacité d’AZA est diminuée Activité TPMT très élevée