急性冠脉综合征
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急性冠脉综合征 抗血栓治疗新进展. 新乡医学院一附院心内科 张素荣. 急性冠脉综合征( ACS ). 1. 不稳定心绞痛 ( up ) 2. ST 段 不 抬高的 急性心肌梗死 3. ST 段 抬高的急性心肌梗死 ( AMI ). 急性冠脉综合征. ST 抬高的 ACS. ST 不抬高的 ACS. ST 段抬高的心肌梗死闭塞性血栓,纤维蛋白成分为主 血管完全闭塞,血流持续中断 尽早、完全、持续开通梗死相关动脉 溶栓、直接 PCI “ 亡羊补牢”,有一定的不可挽救性. ST 段不抬高的心肌梗死,不稳定性心绞痛 非闭塞性血栓,血小板成分为主

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急性冠脉综合征 抗血栓治疗新进展

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Presentation Transcript


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急性冠脉综合征 抗血栓治疗新进展

新乡医学院一附院心内科 张素荣


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急性冠脉综合征(ACS)

1. 不稳定心绞痛 (up)

2. ST段不抬高的急性心肌梗死

3. ST段抬高的急性心肌梗死(AMI)


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急性冠脉综合征

ST抬高的ACS

ST不抬高的ACS

  • ST段抬高的心肌梗死闭塞性血栓,纤维蛋白成分为主

  • 血管完全闭塞,血流持续中断

  • 尽早、完全、持续开通梗死相关动脉

  • 溶栓、直接PCI

  • “亡羊补牢”,有一定的不可挽救性

  • ST段不抬高的心肌梗死,不稳定性心绞痛

  • 非闭塞性血栓,血小板成分为主

  • 血流减少,或者间歇中断;

  • 稳定破裂的斑块,维持冠脉呈开通状态

  • 抗栓、抗缺血

  • 可“防患未然”,具有可挽救性


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ACS的处理对策

  • 胸痛中心的建立和绿色通道

    • 病人的筛选与鉴别、观察与评价、

    • 诊断及危险分层

  • ST段抬高的急性冠状动脉综合征

    • 避免形成Q波梗死

    • 溶栓、直接PCI

  • ST段不抬高的急性冠状动脉综合征

    • 避免变成ST断抬高的ACS

    • 抗栓、抗缺血、冠状动脉造影及血运重建


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急性冠脉综合征的新分型

  • ST段抬高的急性冠脉综合征

    • ST断抬高的急性心肌梗死

    • 变异性心绞痛?

  • ST段不抬高的急性冠脉综合征

    • ST断不抬高的心肌梗死cTn

    • 不稳定性心绞痛(UA)


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急性冠脉综合征共同病理过程

  • 动脉粥样硬化

  • 粥样斑块的形成

  • 粥样斑块的破裂

  • 形成附壁血栓,将发生不稳定心绞痛和ST段不抬高的急性心肌梗死。

  • 如果形成阻塞性血栓,将发生ST段抬高的急性心肌梗死。


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大裂缝

闭合血栓(QMI)

脂肪池

巨噬细胞

内在的压力,张力

外部的剪切力

小裂缝

裂缝

动脉粥样硬化斑块

斑块破裂

血栓形成

急性冠脉综合症的病理生理学

不稳定血栓(UA/NQMI)

Fuster et al. N Engl J Med. 1992;326:310-318.

Davies et al. Circulation. 1990;82(Suppl II):II-38, II


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非ST段抬高的 ACS

ST段抬高的ACS

肌钙蛋白升高-NSTEMI

或者不升高-UA

CK- MB或肌钙蛋白升高-STEMI


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血栓形成机制(一)

  • 血小板激活是血栓形成的重要机制之一, 当血管内皮受损破裂后,可释放一种黏连蛋白,与血小板结合后使之活化。激活的血小板还释放多种活性物质,如二磷酸腺苷(ADP) 血栓素A2(TXA2 )五羟色氨( 5HT)等,可以引起血管收缩和血小板聚集。

  • 活化的血小板通过黏连蛋白与内皮下组织牢固黏附,使黏附的血小板变形、伸出伪足与周围血小板聚集,形成白血栓。


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血栓形成机制(二)

  • 在动脉粥样硬化时,由于斑块破溃从而激活血小板,血小板在破溃处黏附、聚集,并可黏附白细胞形成白色血栓。使血管腔严重狭窄并影响血流发生心绞痛。

  • 使纤维蛋白原转变为纤维蛋白,并网络大量红细胞形成红色血栓。因此,动脉血栓的结构特点是头部是白色血栓尾部是红色血栓。阻塞性血栓发生急性心肌梗死。


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血栓形成机制(三)

  • 从动脉血栓的形成过程可见,血小板的激活是动脉血栓形成的始动物,若能有效控制血小板不被激活,即可阻止或延缓动脉血栓的形成。

  • 因此,血小板激活是血栓形成过程中最关键的成份之一,采用有效的抗血小板药物治疗有助于降低其血栓发病率。


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易损斑块、 易损患者、 易损血液、新概念


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易损斑块

易发生血栓,可快速进展为罪犯斑块的病变,能引起急性闭塞和死亡的斑块。既往有称高危斑块、危险斑块、不稳定斑块。

易损斑块的标准:

有活跃的炎症细胞、有内皮细胞脱落、表面有血小板聚集、斑块有裂隙狭窄>90%。


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易损患者

  • 指以 斑块、血液、心肌易损性为基础,易发生ACS的患者。易损血液(易形成血栓的血液)易损心肌(易发生心律失常的心肌)称易损患者。


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易损血液

  • 是指血脂、C反应蛋白、P选择素、白细胞等增高, 以及高凝、血小板高聚集等。

  • 易损血液标志物:

    纤维蛋白原、D-2聚体的增高;

    血小板活性和聚集性增高;

    凝血因子增高和抗凝血因子的降低;

    RBC、Hcy、血脂、血黏度增高等。


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易损心肌

  • 缺血性易损心肌:

    如冠心病心肌缺血、OMI、心肌炎症、心肌纤维化、心律失常、猝死。

  • 非缺血性易损心肌:

  • 如各种瓣膜病、心电不稳定性疾病等。


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急性心肌梗死

  • ST抬高心肌梗死 早期溶栓治疗,早期的介入治疗(是由于纤维蛋白网络红细胞形成红色血栓血管完全闭塞)

  • ST段不抬高心梗 不溶栓治疗,抗血小板和抗凝治疗(主要是白色血栓形成使血管腔严重狭窄)


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AMI的溶栓治疗

  • 早期溶栓治疗的目的 快速、充分、持续的

  • 再通梗死相关动脉,恢复 冠脉血流,最大限度的降低死亡率。

  • 第一代药物 链激酶(SK)和尿激酶(UK)

  • 第二代药物 重组组织纤溶酶原激活剂(rt-PA)

    直接和间接的作用在纤溶酶原产生纤溶酶而起作用,使血栓中的纤维蛋白溶解血管再通。


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溶栓剂的使用方法

  • 尿激酶: (UK)

    剂量为150万U,于30分钟内静脉滴注,

  • 链激酶或重组链激酶: (SK)

    建议150万U于1小时内静脉滴注,


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溶栓剂的使用方法

  • 重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)

  • 国际给药法100mg 首先静脉注射15 mg,继之在30 分钟内静脉滴注50 mg,再在60 分钟内静脉滴注35 mg。

  • 国内给药法50mg首先静脉注射8 mg,继之42mg在30 分钟内静脉滴注,


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90-分钟 再通率

TIMI 2

TIMI 3

81%

78%

60%

57%

27%

Patency (%)

32%

28%

28%

29%

32%

54%

46%

SK+IV heparin

Rt-PA

Rt-PA

UK+iv heparin

100mg

50mg

(N=293)

(N=283)

(N=292)

(N=299)


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溶栓治疗的优点

  • 简便易行,适用于各级医院

  • 可早期给药,赢得更早的再灌注时间

  • 有试验表明(rt-PA)60-90minTIMI达3级以上的再通率达90%,与支架或PTCA疗效相似

  • 院外溶栓疗效肯定

  • 早期溶栓(2-3小时)忧于急诊介入治疗


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不稳定心绞痛

ST段不抬高的急性心肌梗死

抗血小板抗凝治疗


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UP和非ST抬高ACS不主张溶栓治疗

因UP和非ST抬高的心梗仅40%有血栓,且属于白色血栓(血小板血栓)富含血小板血栓, 溶栓可能无效。

溶栓药物主要是溶解纤维蛋白,反而激活了血小板,可能出现负面不利的影响如:溶栓药物的促凝作用,斑块内出血加重血管狭窄,促使MI发生增加。


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抗血小板药物的作用机制

  • 60年代初发现二磷酸腺苷(ADP)是引起血小板聚集的重要物质, ADP可作用于血小板细胞膜受体,可以引起大量的内原性ADP释放,ADP受体、凝血酶受体、5羟色胺受体等可激活血小板,它们都可使血小板聚集。

  • 抗血小板药就是通过封闭血小板膜上的受体 或阻止血小板内TXA2合成途径等使血小板不被激活,从而达到抑制血小板的黏附和聚集。


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ST段不抬高的急性冠脉综合征

抗 栓

抗血小板

抗凝

肝素

低分子肝素

水蛭素

华法令等

阿司匹林

抵克力得

氯吡格雷

血小板膜糖蛋白

IIb/IIIa受体拮抗剂


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ST段不抬高的急性冠脉综合征

硝酸酯类

阻滞剂

抗缺血

钙拮抗剂?


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ST段不抬高的急性冠脉综合征

高血压

控制

危险因素

血脂紊乱:他汀类

糖尿病


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UP溶栓效果不佳的可能机制

  • 多数病变为非闭塞性血栓,无需溶栓;

  • 溶栓疗法对富血小板血栓效果欠佳;

  • 溶栓可直接激活凝血系统和血小板;

  • 溶栓使和血栓结合的凝血酶暴露和释放,增加局部和循环凝血活性 ;


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AMI 与UP对溶栓反应的比较

红色血栓为主

AMI

获益大于风险

闭塞血栓

溶栓疗法

斑块破裂

UAP

风险大于获益

非闭塞血栓

白色血栓为主


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低分子肝素与安慰剂的比较

FRISC和FRISC II

两试验设计

比较

安慰剂

低分子肝素

急性冠状动脉疾病

证 实

阿司匹林+低分子肝素

可明显减少主要心脏事件的发生


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低分子肝素与普通肝素的比较

ESSENCE和TIMI-11B试验

比较

普通肝素

低分子肝素

  • 均显示皮下enoxaparin与静脉普通肝素比较,可明显减少主要心脏事件的发生

  • FRIC和FRAXIS两试验是中性结果

  • 皮下应用的低分子肝素与APTT监测的静脉肝素比较,在效果和安全性方面至少相当或好于普通肝素


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普通肝素

  • 分子量大12000-15000

  • 首先5000u静注, 继以1000u/ h持续静滴, 达肝素化, 使aPTT延长至对照的1.5-2.5倍, 2-5天后改7500u皮下注射, 12h 使用2天.


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低分子肝素

低分子肝素 分子量为4000-6500

生物利用度高

血浆半衰期长

出血并发症少

不必监测APTT

目前临床应用低分子肝素

逐渐代替了普通肝素。应用5~7天


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延长用药时间无益

  • FRIC、TIMI-11B和FRAXIS试验都显示,与静脉普通肝素比较,延长应用低分子肝素不增加新的获益,反可增加大出血的发生率。

  • FRISC和FRISC II试验显示,与安慰剂比较,延长应用低分子肝素超过4~6周是不合理的,不能带来额外的获益。


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低分子肝素与AMI

  • 提高开通的速率

  • 提高开通率

  • 防止再闭塞和再梗死

  • 防止左室附壁血栓形成

  • 防止深静脉血栓形成


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低分子肝素的使用时间

  • ST抬高的AMI 7天左右

  • ST段不抬高的ACS

    • 介入者,术前不停,术后根据具体情况

    • 不介入者,稳定后停用


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价效比值

考虑到应用低分子肝素无须特殊设备、无须监测APTT, 可减少住院天数、减少出血合并症等不良反应。

并有可能减少心脏事件的发生,因此低分子肝素并不一定增加病人的费用负担。


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社会效益

  • ESSENCE试验还显示,应用低分子肝素的治疗费

    用低于应用普通肝素。

  • 无须监测的优点使许多不具备监测条件的医院或

    者社区,也能使有适应症的病人接受充分的抗凝

    治疗,社会效益增大。


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抗血小板药物分三大类

  • 1.阿司匹林

  • 2.噻氯匹啶和氯吡格雷

  • 3. GP Ⅱb / Ⅲa受体拮抗剂


1 asa

1.阿司匹林(ASA)

  • ASA的抗血小板作用主要通过不可逆抑制血小板环氧化酶1(COX-1),阻碍花生四烯酸生成TXA2。口服一剂ASA,其抗血小板作用持续5~7天,大致与血小板生存期相当,血小板的寿命大约7~9天,因此冠状动脉搭桥手术(CABG)前病人最好停药1周。血液中的血小板才能恢复其在止血作用中的功能。


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阿司匹林的剂量

  • 临床观察发现阿司匹林的疗效和剂量没有依赖关系,30mg的阿司匹林即可抑制血小板聚集,给予2~3倍剂量可以充分抑制血小板聚集。75mg、300mg、1200mg预防心梗(3个月、1年)效果相似。

  • 因此,作为预防用药目前主张剂量以75~150 mg / d为宜,再高的剂量也不能出现更强的抑制作用,而且阿司匹林的出血危险是呈剂量依赖关系的,剂量越高出血危险越大。


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阿司匹林服药时间

  • 正常情况下,食物在胃中停留4—6小时,睡前已基本排空,此时服用阿司匹林必将面临对胃粘膜的损害。

  • 由此看来,阿司匹林只需每天早餐后服药一次就能起到抗血栓的疗效。这样既避免了阿司匹林对胃粘膜的损伤,又起到了抗血栓的作用,可谓是两全齐美。


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阿司匹林最低的有效剂量

  • 高血压 75 (mg)

  • 稳定性心绞痛 75(mg)

  • 不稳定性心绞痛 75(mg)

  • 急性心肌梗死 160(mg)

  • 急性缺血性卒中 160(mg)


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ASA抵抗后替代治疗

A SA抵抗发生率约为5%~45%;部分病人产生ASA抵抗,部分病人不能耐受ASA治疗;个别病人可能出现荨麻疹、血管神经性水肿、哮喘等过敏反应,可考虑用氯吡格雷替代。


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2.噻氯匹啶和氯吡格雷

两者的结构相似,其药理作用为不可逆抑制ADP与血小板ADP受体结合,从而阻止血小板GPⅡb/Ⅲa受体的上调,使纤维蛋白原与此受体的结合减少。而发生作用的。


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联合用药

  • 临床试验证实,ASA和氯吡格雷联合应用能够降低心脏事件发生率。

  • 另外有试验证实,氯吡格雷与ASA联合治疗1年,比单用ASA使心脑血管事件降低31%。 PCI术后长期服用氯吡格雷1年的联合终点事件发生率较安慰剂组降低27%。

  • 因此,目前主张氯吡格雷和ASA联合应用


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氯吡格雷常用剂量

负荷量300~600mg顿服,2小时可检测到血小板聚集能力减弱, 6小时达最大效果,如不给负荷量每日给75mg 数日才能达到抑制血小板的效果。

维持量75mg/d。


3 gp b a

3. GP Ⅱb / Ⅲa受体拮抗剂

静脉注射的抗血小板药 阿昔单抗可以特异的与血小板膜糖蛋白Ⅱb / Ⅲa结合,从而使纤维蛋白原不能与糖蛋白Ⅱb / Ⅲa结合,使血小板不能发生聚集,是目前最强的抗血小板药。


Gp b a

GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂

  • 血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂目前在国外已被广泛用于PCI围术期,ACC/AHA 2002年3月指南指出,对ACS推荐行PCI者,除使用ASA和肝素外,还应使用Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂(Ⅰ类A级证据)。目前形成的共识是,Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂多用于高危病人。


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抗血小板药的副作用

各种抗血小板药的副作用有所不同,但共同的副作用是出血。抗血小板药抑制血小板聚集,血小板是初期止血作用所必需的,另一方面它又是动脉血栓形成的启动物,因此严格控制用药剂量,掌握好临床适应证和禁忌证十分重要。


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小 结

  • 三类抗血小板药物ASA作用弱,血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂作用强,氯吡格雷介于二者之间。

  • 有证据支持阿司匹林75-100mg/天,长期治疗可作为心血管疾病的一级和二级预防。

  • 阿司匹林价格低,使用方便,疗效确切,应加大宣传,规范应用,让阿司匹林有一个晴朗的天空。


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