急性冠脉综合征 抗血栓治疗新进展

1. 急性冠脉综合征 抗血栓治疗新进展 新乡医学院一附院心内科 张素荣

2. 急性冠脉综合征（ACS） 1. 不稳定心绞痛 （up） 2. ST段不抬高的急性心肌梗死 3. ST段抬高的急性心肌梗死（AMI）

3. 急性冠脉综合征 ST抬高的ACS ST不抬高的ACS • ST段抬高的心肌梗死闭塞性血栓，纤维蛋白成分为主 • 血管完全闭塞，血流持续中断 • 尽早、完全、持续开通梗死相关动脉 • 溶栓、直接PCI • “亡羊补牢”，有一定的不可挽救性 • ST段不抬高的心肌梗死，不稳定性心绞痛 • 非闭塞性血栓，血小板成分为主 • 血流减少，或者间歇中断； • 稳定破裂的斑块，维持冠脉呈开通状态 • 抗栓、抗缺血 • 可“防患未然”，具有可挽救性

4. ACS的处理对策 • 胸痛中心的建立和绿色通道 • 病人的筛选与鉴别、观察与评价、 • 诊断及危险分层 • ST段抬高的急性冠状动脉综合征 • 避免形成Q波梗死 • 溶栓、直接PCI • ST段不抬高的急性冠状动脉综合征 • 避免变成ST断抬高的ACS • 抗栓、抗缺血、冠状动脉造影及血运重建

5. 急性冠脉综合征的新分型 • ST段抬高的急性冠脉综合征 • ST断抬高的急性心肌梗死 • 变异性心绞痛？ • ST段不抬高的急性冠脉综合征 • ST断不抬高的心肌梗死cTn • 不稳定性心绞痛(UA)

6. 急性冠脉综合征共同病理过程 • 动脉粥样硬化 • 粥样斑块的形成 • 粥样斑块的破裂 • 形成附壁血栓，将发生不稳定心绞痛和ST段不抬高的急性心肌梗死。 • 如果形成阻塞性血栓，将发生ST段抬高的急性心肌梗死。

7. 大裂缝 闭合血栓(QMI) 脂肪池 巨噬细胞 内在的压力，张力 外部的剪切力 小裂缝 裂缝 动脉粥样硬化斑块 斑块破裂 血栓形成 急性冠脉综合症的病理生理学 不稳定血栓(UA/NQMI) Fuster et al. N Engl J Med. 1992;326:310-318. Davies et al. Circulation. 1990;82(Suppl II):II-38, II

8. 非ST段抬高的 ACS ST段抬高的ACS 肌钙蛋白升高－NSTEMI 或者不升高－UA CK- MB或肌钙蛋白升高－STEMI

9. 血栓形成机制（一） • 血小板激活是血栓形成的重要机制之一， 当血管内皮受损破裂后，可释放一种黏连蛋白，与血小板结合后使之活化。激活的血小板还释放多种活性物质，如二磷酸腺苷（ADP） 血栓素A2（TXA2 ）五羟色氨（ 5HT）等，可以引起血管收缩和血小板聚集。 • 活化的血小板通过黏连蛋白与内皮下组织牢固黏附，使黏附的血小板变形、伸出伪足与周围血小板聚集，形成白血栓。

10. 血栓形成机制（二） • 在动脉粥样硬化时，由于斑块破溃从而激活血小板，血小板在破溃处黏附、聚集，并可黏附白细胞形成白色血栓。使血管腔严重狭窄并影响血流发生心绞痛。 • 使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，并网络大量红细胞形成红色血栓。因此，动脉血栓的结构特点是头部是白色血栓尾部是红色血栓。阻塞性血栓发生急性心肌梗死。

11. 血栓形成机制（三） • 从动脉血栓的形成过程可见，血小板的激活是动脉血栓形成的始动物，若能有效控制血小板不被激活，即可阻止或延缓动脉血栓的形成。 • 因此，血小板激活是血栓形成过程中最关键的成份之一，采用有效的抗血小板药物治疗有助于降低其血栓发病率。

15. 易损斑块、 易损患者、 易损血液、新概念

16. 易损斑块 易发生血栓，可快速进展为罪犯斑块的病变，能引起急性闭塞和死亡的斑块。既往有称高危斑块、危险斑块、不稳定斑块。 易损斑块的标准： 有活跃的炎症细胞、有内皮细胞脱落、表面有血小板聚集、斑块有裂隙狭窄>90%。

17. 易损患者 • 指以 斑块、血液、心肌易损性为基础，易发生ACS的患者。易损血液（易形成血栓的血液）易损心肌（易发生心律失常的心肌）称易损患者。

18. 易损血液 • 是指血脂、C反应蛋白、P选择素、白细胞等增高， 以及高凝、血小板高聚集等。 • 易损血液标志物： 纤维蛋白原、D-2聚体的增高； 血小板活性和聚集性增高； 凝血因子增高和抗凝血因子的降低； RBC、Hcy、血脂、血黏度增高等。

19. 易损心肌 • 缺血性易损心肌： 如冠心病心肌缺血、OMI、心肌炎症、心肌纤维化、心律失常、猝死。 • 非缺血性易损心肌： • 如各种瓣膜病、心电不稳定性疾病等。

20. 急性心肌梗死 • ST抬高心肌梗死 早期溶栓治疗，早期的介入治疗（是由于纤维蛋白网络红细胞形成红色血栓血管完全闭塞） • ST段不抬高心梗 不溶栓治疗，抗血小板和抗凝治疗（主要是白色血栓形成使血管腔严重狭窄）

21. AMI的溶栓治疗 • 早期溶栓治疗的目的 快速、充分、持续的 • 再通梗死相关动脉，恢复 冠脉血流，最大限度的降低死亡率。 • 第一代药物 链激酶（SK）和尿激酶（UK） • 第二代药物 重组组织纤溶酶原激活剂（rt-PA） 直接和间接的作用在纤溶酶原产生纤溶酶而起作用，使血栓中的纤维蛋白溶解血管再通。

22. 溶栓剂的使用方法 • 尿激酶： （UK） 剂量为150万U，于30分钟内静脉滴注， • 链激酶或重组链激酶： （SK） 建议150万U于1小时内静脉滴注，

23. 溶栓剂的使用方法 • 重组组织型纤溶酶原激活剂（rt－PA） • 国际给药法100mg 首先静脉注射15 mg，继之在30 分钟内静脉滴注50 mg，再在60 分钟内静脉滴注35 mg。 • 国内给药法50mg首先静脉注射8 mg，继之42mg在30 分钟内静脉滴注，

24. 90-分钟 再通率 TIMI 2 TIMI 3 81% 78% 60% 57% 27% Patency (%) 32% 28% 28% 29% 32% 54% 46% SK+IV heparin Rt-PA Rt-PA UK+iv heparin 100mg 50mg (N=293) (N=283) (N=292) (N=299)

25. 溶栓治疗的优点 • 简便易行，适用于各级医院 • 可早期给药，赢得更早的再灌注时间 • 有试验表明（rt－PA）60-90minTIMI达3级以上的再通率达90%，与支架或PTCA疗效相似 • 院外溶栓疗效肯定 • 早期溶栓（2-3小时）忧于急诊介入治疗

26. 不稳定心绞痛 ST段不抬高的急性心肌梗死 抗血小板抗凝治疗

27. UP和非ST抬高ACS不主张溶栓治疗 因UP和非ST抬高的心梗仅40%有血栓，且属于白色血栓（血小板血栓）富含血小板血栓, 溶栓可能无效。 溶栓药物主要是溶解纤维蛋白，反而激活了血小板，可能出现负面不利的影响如：溶栓药物的促凝作用，斑块内出血加重血管狭窄，促使MI发生增加。

28. 抗血小板药物的作用机制 • 60年代初发现二磷酸腺苷（ADP）是引起血小板聚集的重要物质， ADP可作用于血小板细胞膜受体，可以引起大量的内原性ADP释放，ADP受体、凝血酶受体、5羟色胺受体等可激活血小板，它们都可使血小板聚集。 • 抗血小板药就是通过封闭血小板膜上的受体 或阻止血小板内TXA2合成途径等使血小板不被激活，从而达到抑制血小板的黏附和聚集。

29. ST段不抬高的急性冠脉综合征 抗 栓 抗血小板 抗凝 肝素 低分子肝素 水蛭素 华法令等 阿司匹林 抵克力得 氯吡格雷 血小板膜糖蛋白 IIb/IIIa受体拮抗剂

30. ST段不抬高的急性冠脉综合征 硝酸酯类 阻滞剂 抗缺血 钙拮抗剂？

31. ST段不抬高的急性冠脉综合征 高血压 控制 危险因素 血脂紊乱：他汀类 糖尿病

32. UP溶栓效果不佳的可能机制 • 多数病变为非闭塞性血栓，无需溶栓； • 溶栓疗法对富血小板血栓效果欠佳； • 溶栓可直接激活凝血系统和血小板； • 溶栓使和血栓结合的凝血酶暴露和释放，增加局部和循环凝血活性 ；

33. AMI 与UP对溶栓反应的比较 红色血栓为主 AMI 获益大于风险 闭塞血栓 溶栓疗法 斑块破裂 UAP 风险大于获益 非闭塞血栓 白色血栓为主

34. 低分子肝素与安慰剂的比较 FRISC和FRISC II 两试验设计 比较 安慰剂 低分子肝素 急性冠状动脉疾病 证 实 阿司匹林＋低分子肝素 可明显减少主要心脏事件的发生

35. 低分子肝素与普通肝素的比较 ESSENCE和TIMI-11B试验 比较 普通肝素 低分子肝素 • 均显示皮下enoxaparin与静脉普通肝素比较，可明显减少主要心脏事件的发生 • FRIC和FRAXIS两试验是中性结果 • 皮下应用的低分子肝素与APTT监测的静脉肝素比较，在效果和安全性方面至少相当或好于普通肝素

36. 普通肝素 • 分子量大12000-15000 • 首先5000u静注, 继以1000u/ h持续静滴, 达肝素化, 使aPTT延长至对照的1.5-2.5倍, 2-5天后改7500u皮下注射, 12h 使用2天.

37. 低分子肝素 低分子肝素 分子量为4000-6500 生物利用度高 血浆半衰期长 出血并发症少 不必监测APTT 目前临床应用低分子肝素 逐渐代替了普通肝素。应用5~7天

38. 延长用药时间无益 • FRIC、TIMI-11B和FRAXIS试验都显示，与静脉普通肝素比较，延长应用低分子肝素不增加新的获益，反可增加大出血的发生率。 • FRISC和FRISC II试验显示，与安慰剂比较，延长应用低分子肝素超过4~6周是不合理的，不能带来额外的获益。

39. 低分子肝素与AMI • 提高开通的速率 • 提高开通率 • 防止再闭塞和再梗死 • 防止左室附壁血栓形成 • 防止深静脉血栓形成

40. 低分子肝素的使用时间 • ST抬高的AMI 7天左右 • ST段不抬高的ACS • 介入者，术前不停，术后根据具体情况 • 不介入者，稳定后停用

41. 价效比值 考虑到应用低分子肝素无须特殊设备、无须监测APTT, 可减少住院天数、减少出血合并症等不良反应。 并有可能减少心脏事件的发生，因此低分子肝素并不一定增加病人的费用负担。

42. 社会效益 • ESSENCE试验还显示，应用低分子肝素的治疗费 用低于应用普通肝素。 • 无须监测的优点使许多不具备监测条件的医院或 者社区，也能使有适应症的病人接受充分的抗凝 治疗，社会效益增大。

43. 抗血小板药物分三大类 • 1．阿司匹林 • 2．噻氯匹啶和氯吡格雷 • 3. GP Ⅱb / Ⅲa受体拮抗剂

44. 1．阿司匹林（ASA） • ASA的抗血小板作用主要通过不可逆抑制血小板环氧化酶1（COX-1），阻碍花生四烯酸生成TXA2。口服一剂ASA，其抗血小板作用持续5～7天，大致与血小板生存期相当，血小板的寿命大约7~9天，因此冠状动脉搭桥手术（CABG）前病人最好停药1周。血液中的血小板才能恢复其在止血作用中的功能。

46. 阿司匹林的剂量 • 临床观察发现阿司匹林的疗效和剂量没有依赖关系，30mg的阿司匹林即可抑制血小板聚集，给予2~3倍剂量可以充分抑制血小板聚集。75mg、300mg、1200mg预防心梗（3个月、1年）效果相似。 • 因此，作为预防用药目前主张剂量以75~150 mg / d为宜，再高的剂量也不能出现更强的抑制作用，而且阿司匹林的出血危险是呈剂量依赖关系的，剂量越高出血危险越大。

47. 阿司匹林服药时间 • 正常情况下，食物在胃中停留4—6小时，睡前已基本排空，此时服用阿司匹林必将面临对胃粘膜的损害。 • 由此看来，阿司匹林只需每天早餐后服药一次就能起到抗血栓的疗效。这样既避免了阿司匹林对胃粘膜的损伤，又起到了抗血栓的作用，可谓是两全齐美。

48. 阿司匹林最低的有效剂量 • 高血压 75 （mg） • 稳定性心绞痛 75（mg） • 不稳定性心绞痛 75（mg） • 急性心肌梗死 160（mg） • 急性缺血性卒中 160（mg）

49. ASA抵抗后替代治疗 A SA抵抗发生率约为5%～45%；部分病人产生ASA抵抗，部分病人不能耐受ASA治疗；个别病人可能出现荨麻疹、血管神经性水肿、哮喘等过敏反应，可考虑用氯吡格雷替代。

50. 2．噻氯匹啶和氯吡格雷 两者的结构相似，其药理作用为不可逆抑制ADP与血小板ADP受体结合，从而阻止血小板GPⅡb/Ⅲa受体的上调，使纤维蛋白原与此受体的结合减少。而发生作用的。