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VFEND. voriconazole. Charlotte BEAUHAIRE Marc-Antoine BECAVIN Emilie DEHAYNIN. Infections fongiques: 4 ème rang des infections nosocomiales. Augmentation dramatique de la fréquence de leurs formes systémiques chez l’immunodéprimé durant la dernière décennie. PLAN. - Besoin médical

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Vfend

VFEND

voriconazole

Charlotte BEAUHAIRE

Marc-Antoine BECAVIN

Emilie DEHAYNIN


Vfend

Infections fongiques: 4ème rang des infections nosocomiales

Augmentation dramatique de la fréquence de leurs formes systémiques chez l’immunodéprimé durant la dernière décennie


Vfend

PLAN

  • - Besoin médical

  • - Historique des azolés

  • - Cible pharmacologique

  • - Relations structure-activité

  • - Développement préclinique

  • - Formulation galénique

  • - Essais cliniques


Partie 1 le besoin m dical

PARTIE 1 LE BESOIN MÉDICAL

  • la pathologie

  • le marché

  • les concurrents


La pathologie

LA PATHOLOGIE

  • champignons : 3 groupes

    les levures Candida

    les moisissures Aspergillus

    Fusarium Scedosporium

    les dimorphiques

  • Candida et Aspergillus : responsables de la majorité des mycoses invasives.

Candida albicans

Aspergillus fumigatus


Candidoses

CANDIDOSES

  • = 80% des infections fongiques nosocomiales Carle S., Pharmactuel 2003, 36, 25-41

  • formes cliniques

    infections cutanéo-muqueuses légères 

    infections invasives touchant un organe

  • taux de mortalité 46 à 72% VFEND, Monographie,

    Pfizer 2002


Aspergilloses 1 3

ASPERGILLOSES (1/3)

  • 2ème pathogène fongique

  • organes cibles - poumon

    - sinus

    - système nerveux central


Aspergilloses 2 3

ASPERGILLOSES (2/3)

  • formes cliniques

- aspergillose broncho-pulmonaire

allergique asthme, mucoviscidose

- aspergillome tuberculose,sarcoïdose

- sinusite aspergillaire

origine iatrogène suite à

un soin dentaire

- aspergillose invasive

immunodéprimés


Aspergilloses 3 3

ASPERGILLOSES (3/3)

  • = 30 à 50% des mycoses invasives

  • taux de mortalité 60 à 90%

    dû en partie à la difficulté du diagnostic

     culture, détection d’un antigène sérique et scanner (aspect en halo caractéristique)

    30% des patients décèdent avant que le

    diagnostic ne soit posé

    Prévention du risque aspergillaire,

    Institut PasteurParis, 2000

!


Le marche

LE MARCHE

  • augmentation de la demande en

    antifongiques systémiques  nombre

    croissant de patients immunodéprimés

  • efficacité des nouvelles thérapeutiques

  • antibactériennes

  • diminution de la mortalité par septicémie

  • passage à la colonisation fongique


Etiologies de l immunodepression

ETIOLOGIES DE L ’IMMUNODEPRESSION

  • infection par le VIH

  • cancer

  • greffe de cellules souches hématopoïétiques

  • transplantation d’organes solides

  • chimiothérapie agressive

  • corticoïdes à fortes doses

  • enfants prématurés


Autres facteurs predisposant aux mycoses profondes

AUTRES FACTEURS PREDISPOSANT AUX MYCOSES PROFONDES

  • antibiothérapie prolongée à large spectre

  • cathéters vasculaires centraux

  • ventilation mécanique

  • alimentation parentérale


Les concurrents 1 3

LES CONCURRENTS (1/3)

  • Les polyènes

    - Amphotéricine B FUNGIZONE® BRISTOL

- Préparations phospholipidiques d’

amphotéricine B pour en diminuer la toxicité

ABELCET®ELAN PHARMA AMBISOME ®GILEAD


Les concurrents 2 3

LES CONCURRENTS (2/3)

  • Les triazolés famille du VFEND

    - Fluconazole TRIFLUCAN® PFIZER

    - Itraconazole SPORANOX® JANSSEN

    - en phase III posaconazoleSCHERING

    ravuconazoleBRISTOL

FLUCONAZOLE


Les concurrents 3 3

LES CONCURRENTS (3/3)

  • Les échinocandines

    - Capsofungine CANCIDAS® MERCK

CAPSOFUNGINE

- Micafungine FUNGUARD®FUJISAWA (Japon 2002)

en développement Amidulafungine


Mecanismes d action

Altération du fonctionnement

de la membrane cellulaire

POLYENES

SYNTHESE DES GLUCANES

TRIAZOLES

LANOSTEROL

Inhibition de la synthèse

de l’ergostérol

ECHINOCANDINES

Rupture de l’intégrité

de la paroi

MECANISMES D’ACTION

ERGOSTEROL


Partie 2 l historique des azoles

PARTIE 2 L’HISTORIQUE DES AZOLES

Les imidazolés

Les triazolés


Les imidazoles

KETOCONAZOLENIZORAL®

JANSSEN 1981

Bvo meilleure

pas de forme IV

passage faible de la BHE

interactions médicamenteuses

LES IMIDAZOLES

MICONAZOLE DAKTARIN®

JANSSEN 1967

Bvo faible

interactions médicamenteuses


Les triazoles 1 2

ITRACONAZOLESPORANOX®

JANSSEN 1992

spectre plus large

existence de résistances

évolution des pathogènes

LES TRIAZOLES (1/2)

FLUCONAZOLETRIFLUCAN®

PFIZER 1990

forme IV

Bvo bonne

passage de la BHE

existence de résistances

évolution des pathogènes


Les triazoles 2 2 la seconde generation

LES TRIAZOLES (2/2) LA SECONDE GENERATION

VORICONAZOLEVFEND®

PFIZER 2002

spectre large

POSACONAZOLE analogue de l’itraconazole

RAVUCONAZOLE analogue du fluconazole

2004 en phase III


Partie 3 la cible pharmacologique

PARTIE 3 LA CIBLE PHARMACOLOGIQUE

  • la nature biochimique

  • les méthodes d’étude

    • in vitro

    • in vivo


La nature biochimique

site catalytique de la

14α-déméthylase

structure moléculaire

de la 14α-déméthylase

LA NATURE BIOCHIMIQUE

  • Tous les azolés inhibent la 14α-déméthylase, enzyme

    à cytochrome P450 empêchant la conversion du

    lanostérol en ergostérol

Traité de chimie thérapeutique vol 5 tome1: Principaux antifongiques et antiparasitaires Ed. Tec& Doc, 1999


Etapes cles de la biosynthese de l ergosterol

ETAPES-CLES DE LA BIOSYNTHESE DE L’ERGOSTEROL

14-déméthylase

ACETYLCoA

14

14

EBURICOL

ERGOSTEROL


Action des azoles

ACTION DES AZOLES

AZOLES

x

14

14

14-déméthylase

EBURICOL

ACCUMULATION DE PRECURSEURS METHYLES

DESORGANISATION DE LA MEMBRANE FONGIQUE

INHIBITION DE LA CROISSANCE ET DE LA REPLICATION


Vfend

PROBLEME

manque de spécificité du médicament

inhibition croisée des enzymes à cytochrome

p450 intervenant dans la biosynthèse des

corticoïdes et des hormones sexuelles et

dans le métabolisme hépatique

toxicité des azolés


Methodes d etudes

METHODES D ’ETUDES

  • ETUDES IN VITRO

  • ETUDES IN VIVO


Etude in vitro 1 3 activite sur 6099 souches de champignons

ETUDE IN VITRO (1/3) ACTIVITE SUR 6099 SOUCHES DE CHAMPIGNONS

  • le voriconazole est

  • - fongistatique sur Candida

  • - fongicide sur Aspergillus

  • Fusarium

  • Scedosporium

  • peu de résistances croisées ont été observées

Espinel-Ingroff A., Boyle K., Sheehan DJ.

Mycopathologia 2001,150, 101-15


Etude in vitro 2 3 sur les levures candida

ETUDE IN VITRO (2/3)SUR LES LEVURES Candida

Sanati H., Belanger P.,Fratti R et al.

Antimicrob Agents Chemother 1997, 41, 2492-6


Etude in vitro 3 3 sur les filamenteux aspergillus et fusarium

ETUDE IN VITRO (3/3) SUR LES FILAMENTEUX Aspergillus et Fusarium

CMI en μg/ml

Espinel-Ingroff A. J Clin Microbiol 1998, 36, 198-202


Etude in vivo 1 2

ETUDE IN VIVO (1/2)

  • les cobayes sont rendus immunodéprimés par des injections de corticoïdes et d’anticancéreux

  • la mycose invasive est provoquée par des inoculums par voie IV


Etude in vivo 2 2

ETUDE IN VIVO (2/2)

  • ASPERGILLOSE INVASIVE DISSEMINEE

  • traitement: 5 jours

  • + actif que itraconazole et amphotéricine B

  • CANDIDOSE DISSEMINEE à C.krusei

  • traitement: 7 jours

  • + actif que fluconazole et amphotéricine B

VFEND, Monographie, Pfizer2002


Partie 4 les relations structure activite

PARTIE 4 LES RELATIONS STRUCTURE-ACTIVITE

  • la structure

  • l’optimisation de l’activité


La structure

LA STRUCTURE

  • Voriconazole = (2R,3S)-2-(2,4 difluorophényle)-3-(5-fluoro-4-pyrimidyle)-1-(1H-1,2,4-triazole-1-yl)-2-butanol

  • Enantiomère 2R,3S est le plus actif

2*

3*


L optimisation de l activite

L’OPTIMISATION DE L ’ACTIVITE

 PUISSANCE D’ACTIVITE

 EFFICACITE IN VIVO

FLUCONAZOLE

 AFFINITE POUR

LA 14 DEMETHYLASE


Partie 5 le developpement preclinique

PARTIE 5 LE DEVELOPPEMENT PRECLINIQUE

  • la pharmacocinétique

  • le métabolisme

  • la toxicologie


La pharmacocinetique 1 3

LA PHARMACOCINETIQUE(1/3)

  • pharmacocinétique non linéaire

    dûe à une saturation de son métabolisme

    dose x 1,5  concentration plasmatique x 2,5

  • nécessité d’une dose de charge

  • pas de lien entre les concentrations

    plasmatiques et l’évolution clinique


La pharmacocinetique 2 3

LA PHARMACOCINETIQUE(2/3)

  • absorption digestive

    Bvo >85% relais IV par voie orale

    influencée par un repas riche en lipides

    prise à distance des repas 1h

  • 1/2 vie d’élimination dose-dépendante

    et ne permet pas de prévoir accumulation ou

    élimination

    1/2 vie 6-9 h 2 prises quotidiennes


La pharmacocinetique 3 3

LA PHARMACOCINETIQUE(3/3)

  • distribution

    Vdistribution= 4,6L/kg

    miconazole=20 fluconazole =0,6

    différente selon les organes

    chez le rat foie>œil>rein>cerveau>poumon>sang

    taux relatif dans le LCR >50%

    actif sur les localisations cérébrales

    liaison aux protéines 60%

    miconazole> 90% fluconazole <10%


Le metabolisme 1 2

LE METABOLISME(1/2)

  • hépatique par isoenzymes à cytochrome P450 de sous groupes 2C9, 2C19 et 3A4

  • polymorphisme de 2C19

     métaboliseurs lents/ rapides

    exposition rapport de 2 à 4

    prévalence métaboliseurs lents 5 à 15% selon ethnie


Le metabolisme 2 2

LE METABOLISME(2/2)

  • essentiellement sur la fluoropyrimidine

    N-oxydation +++

    hydroxylation

     au moins 8 métabolites produits avec

    activité antifongique négligeable

  • métabolites conjugués ou défluorinés

  • élimination

    80% dans les urines

    20% dans les fèces


La toxicologie

LA TOXICOLOGIE

  • toxicité aiguë

    atteinte du SNC mydriase, dyspnée, perte d’équilibre

  • toxicité chronique

    organe cible = foie  hépatotoxicité

  • tératogène chez la ratte

  • pas de risque génotoxique, ni mutagène

    potentiel carcinogène d’une substance de la

    forme IV  traitement IV<6 mois

!


Partie 6 la formulation galenique

PARTIE 6 LA FORMULATION GALENIQUE

  • l’administration per os

  • l’administration intraveineuse

  • la posologie


L administration per os

L’ADMINISTRATION PER OS

  • comprimés pelliculés

    de couleur blanche de 50 ou 200 mg

    excipients: lactose, amidon, croscarmellose de

    sodium, povidone, stéarate de magnésium


L administration intraveineuse 1 2

L’ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE(1/2)

  • poudre pour solution pour

  • perfusion de couleur blanche dans des ampoules de 200 mg

  • solution à reconstituer et à diluer ( solution

  • finale perfusée de voriconazole de 2 à 5

  • mg/ml)


L administration intraveineuse 2 2

L’ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE(2/2)

  • excipient : sulphobutyle éther bêta-

    cyclodextrine de sodium SBECD

    si insuffisance rénale (clairance de la

    créatinine <50 ml/min), la SBECD

    s’accumule

     privilégier la forme orale

!


La posologie

LA POSOLOGIE

  • chez l’adulte et l’adolescent

  • chez l ’enfant de 2 à 12 ans


Partie 7 les essais cliniques

PARTIE 7 LES ESSAIS CLINIQUES

  • les études

  • les effets indésirables

  • les interactions médicamenteuses


Les etudes

LES ETUDES

  • traitement de l’aspergillose invasive

  • efficacité versus amphotéricine B dans le

    traitement de première intention de

    l’aspergillose invasive

  • traitement des candidoses réfractaires

  • traitement des infections à Scedosporium

    et à Fusarium

  • traitement des mycoses invasives chez

    l’enfant


Efficacite versus amphotericine b dans le traitement de l aspergillose 1 2

EFFICACITE VERSUS AMPHOTERICINE B DANS LE TRAITEMENT DE L ’ASPERGILLOSE(1/2)

  • étude randomisée, comparative et multicentrique

  • critères d’inclusion âge >12 ans

    immunodéficience

    aspergillose invasive prouvée ou probable

  • critères d’exclusion traitement préalable dans les

    14 jours précédents par un antifongique

  • protocole traitement pendant 12 semaines

    - soit amphotéricine B 1 à 1,5 mg/kg/j

    - soit voriconazole posologie usuelle


Efficacite versus amphotericine b dans le traitement de l aspergillose 2 2

EFFICACITE VERSUS AMPHOTERICINE B DANS LE TRAITEMENT DE L ’ASPERGILLOSE(2/2)

  • résultats

- quel que soit le site d ’infection le voriconazole a de

meilleurs résultats.

VFEND, Monographie, Pfizer2002


Les effets indesirables 1 2

LES EFFETS INDESIRABLES(1/2)

très fréquents >1/10

  • fièvre, céphalées, douleurs abdominales

  • nausées,vomissements

  • troubles dermatologiques (éruption,

    photosensibilité)


Les effets indesirables 2 2

LES EFFETS INDESIRABLES(2/2)

fréquents entre 1/100 et 10/100

  • œdème

  • anomalies des tests de la fonction hépatique

    (fréquence 13,4%)

  • insuffisance rénale aiguë

  • troubles de la formule sanguine

allongement de l’intervalle QT  surveillance

chez patients avec antécédents cardiaques


Troubles visuels

TROUBLES VISUELS

  • décrits lors des essais cliniques

  • fréquence 30%

  • légers, transitoires et réversibles

  • perception visuelle altérée, photophobie

  • site d’action la rétine mais mode d’action inconnu

étude in vivo chez le rat et le chien au

niveau oculaire

 pas d’altération histologique

ni d’effet toxique


Les interactions medicamenteuses

LES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

liées au métabolisme par les isoenzymes à

CYP450 (inhibiteurs ou inducteurs)


Contre indications absolues

CONTRE-INDICATIONS ABSOLUES

  • sirolimus

  • rifampicine

  • carbamazépine, phénobarbital

  • terfénadine, astémizole

  • cisapride

  • pimozide

  • quinidine

  • alcaloïdes de l’ergot de seigle


Contre indications relatives

CONTRE-INDICATIONS RELATIVES

  • ciclosporine, tacrolimus

  • inhibiteurs des protéases et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase réverse

  • warfarine

  • vincristine, vinblastine

  • rifabutine

  • oméprazole

  • statines , sulfonylurées

  • benzodiazépines, phénytoïne


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CONCLUSION

  • Renforce l’arsenal thérapeutique

    Spectre large Aspergillus émergents

    Forme orale et parentérale

    Bon passage de la BHE

    Toxicité faible

  • Nombreuses IM ( immunosuppresseurs et antiprotéases)

    Effets indésirables troubles visuels


Vfend

  • Triazolés de 2nde génération prometteurs

    FDA novembre 2003 indication élargie

    aux candidoses réfractaires

  • Coût élevé de ces nouvelles molécules


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