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内分泌治疗原则及常见肿瘤的内分泌治疗. 南方医院肿瘤中心 季晨阳. 激素 ( 内分泌)依赖性肿瘤. 乳腺 前列腺 甲状腺. 一、概述 1895 年, Beatson , 3 例复发性晚期乳癌、卵巢切除。 20 世纪 50-60 年代,内分泌器官切除(卵巢、肾上腺、垂体)放射去势, 1/3 有效。 内分泌药物 20 世纪 30-40 年代应用 发现 ER 20 世纪 60-70 年代. 抗雌激素制剂 孕酮制剂 芳香化酶抑制剂 促黄体激素释放激素类似物( LHRH-a ).
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内分泌治疗原则及常见肿瘤的内分泌治疗 南方医院肿瘤中心 季晨阳
激素(内分泌)依赖性肿瘤 • 乳腺 • 前列腺 • 甲状腺
一、概述 1895年,Beatson,3例复发性晚期乳癌、卵巢切除。 20世纪50-60年代,内分泌器官切除(卵巢、肾上腺、垂体)放射去势,1/3有效。 内分泌药物 20世纪30-40年代应用 发现ER 20世纪60-70年代
抗雌激素制剂 孕酮制剂 芳香化酶抑制剂 促黄体激素释放激素类似物(LHRH-a)
二、内分泌治疗的地位 内分泌治疗是针对肿瘤临床或亚临床原发灶与转移灶的全 身治疗手段之一,可降低非转移性乳腺癌复发率和死亡率,与化疗比较有特有的优势。 辅助化疗 降低24%年复发率;15%死亡率;40岁以下降低明显,60岁以下,死亡率降低不明显。50岁以下受体阴性复发和死亡率,下降43%和35%。50-69岁以下受体阳性复发和死亡率分别下降18%和9%。 ER阳性5年三苯氧胺,总体下降47%和26%,40岁以下下降54%和52%。ER阳性50-60%,ER和PR均阳性75%。 带瘤生存理念.
三、ER结构与功能 ER;ERα;ERβ 1、 ERα 核受体超家庭一员:14万个碱基对、6号染色体长臂、8个外显子、595个氨基酸的蛋白、定位核内、分子量67000. 功能:经典的ERE途径活化基因转录、激素依赖性活化作用. 非激素依赖性活化作用;可被多种其他因子诱导活化。如Dopamine, TGF, IGF-1
2、 ERβ 新发现的雌激素受体, 分别位于6号染色体长臂和14号染色体长臂. 分子量54000 ERβ与DNA相结合,在某些协同活化因子作用下,活化ERE依赖的基因表达。 ERα在雌二醇或乙烯雌酚存在下诱导AP-1启动子活化,抗雌激素药物可通过ER β刺激AP-1倡导的基因表达。
四、内分泌治疗 1、手术,卵巢切除 肾上腺切除术、脑垂体切除术 2、药物 ①雌激素 通过机体内分泌环境改变而限制瘤细胞生长。 雌二醇、低剂量刺激乳癌 细胞生长. 浓度10-7mol/L,抑制增殖. 绝经5年以上者,ER阳性有效率55-60%。 皮肤、软组织转移较好,内脏、骨骼转移较差。 乙烯雌酚 5mg Tid 雌二醇 3mg/日
②雄激素 抑制垂体促性腺激素,抑制滤泡刺激素及黄体生成素,使乳腺组织萎缩。 雄激素 绝经后乳腺癌有效率20-31% 受体阳性 46% 骨转移 30% 软组织转移 20% 丙酸睾丸酮 50-100mg im 2-3次/周 总量6克内 二甲睾酮 5mg po 4/日
3、孕酮类药物 拮抗雌激素,对抗雌激素对乳腺及子宫内膜作用 低剂量 16-20%有效率 高剂量 40% 绝经后ER阳性较好 闭经10年以上 43% 绝经5年以下 20% 三苯氧胺失败 26%有效 二线用药 甲孕酮(MPA) 100mg im 1/日 最大 剂量1000mg/日 甲地孕酮(MA) 40mg 4/日或160ng 1/日 po
4、肾上腺皮质激素 类似肾上腺切除或脑垂体切除的作用,抑制垂体ACTH生成。 a、氢化可的松100mg VD/日 b、泼尼松40-60mg/d PO
5、抗雌激素药物 三苯氧胺,托瑞米芬,雷洛昔芬,LY353、381 三苯氧胺 (tamoxifen)10mg 2/日 托瑞米芬(toremifene)60mg/日
6、芳香化酶抑制剂 a、氨基导眠能 (AG) 阻断肾上腺分泌雄烯二酮向雌酮转变,加速糖皮质激素代谢,使 肾上腺分泌的可的松下降(补充氢化可的松) 适用: 绝经后,三苯氧胺失败后,二线50% 250mg 1/日 ( 氢化可的松10mg 4/日)
b、兰他隆(Formestane) 非竞争或自杀性芳香化酶抑制,与外周和乳腺组织中芳香化酶不可逆结合,无雌激素活性;对芳香化酶高度选择性,对糖、盐皮质激素,雌、孕激素影响极小。 250mg 次/2周 im c、letrozol(弗隆)2.5mg/日 瑞宁德 1mg/日 阿诺新 25mg/日
7、黄体激素释放激素类似物 促性腺激素释放激素(LHRH) LHRH-a(药物去势) goserelim 诺雷德 Buserelin triptorelin
25 Total Node 0 20 Node 1-3 Node (4+) 15 Tumour size (<1cm) interval Tumour size (1.1-3cm) Hazard of recurrence by yearly 10 Tumour size (>3cm) ER+ 5 ER- Premen Postmen 0 0.5 1.5 2.5 3.5 4.5 5.5 6.5 7.5 8.5 9.5 10.5 Year 乳腺癌早期复发高峰 无辅助治疗患者的早期复发风险(~ 3 yrs) Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Lancet. 1998;351:1451.Update of Houghton. J Clin Oncol. 2005;23(16S):24s. Abstract 582. Saphner et al., J Clin Oncol. 14: 2738-2746, 1996
初始AI辅助治疗进一步降低早期复发高峰 3.0 2.5 2.0 年复发率 (%) 1.5 1.0 AI 0.5 TAM 0 0 1 2 3 4 5 6 Follow-up time (years)
弗隆在乳腺癌治疗各阶段III临床研究 手术 早期乳癌辅助治疗 晚期乳癌解救治疗 术前治疗 新辅助 P024 一线 P025 二线 AG 后续强化 MA17 初始辅助BIG1-98 序贯辅助 BIG1-98
15 复发丧失的生命年 (%) 10 5 0 0 2 4 6 8 10 随访年份 5 年Tam 5年Tam序贯AI 2年Tam序贯AI 5 年 AI Cuzick J et al. Br J Cancer 2006
前列腺瘤内分泌治疗 1、睾丸切除 2、雌激素治疗 乙烯雌酚 1mg/d 3、抗雄激素类药物 抗雄激素类药物与内源性雄激素在靶器官上竞争受体结合,在胞质内通过双氧睾丸酮受体结合,抑制双氢睾丸酮进入细胞核,从而阻断雄激素对前列腺细胞作用。
a、甲地孕酮和甲孕酮、类固醇 抑制促黄体激素的释放及封闭雄激素受体、阻断5a-还原酶而降低前列腺睾丸酮浓度。 甲地孕酮160mg/d 3个月 80mg/日 甲孕酮0.5-1.0/日 维持 0.5/日 b、氟硝基丁酰胺(flutamide)(氟他胺,福治尔) 非类固醇抗雄激素药 通过封闭睾丸酮和二氢睾丸酮与癌细胞内受体结合而起作用,并封闭促性腺激素对睾丸酮分泌而达到抑制作用。 250mg 3/日
4、促性腺释放激素类似物促进剂(GnRH-A) 促黄体生成素(LH),睾丸间质细胞,分泌睾丸酮 促卵泡素(FSH),睾丸支持细胞,雄激素结合蛋白 a、醋酸亮丙瑞林 (利普安) 1mg/d,皮下注射 b、诺雷德 3.6mg,皮下 5、肾上腺酶合成抑制剂 AG250mg 3-4次/d
6、酮康唑 睾丸酮下降,至去势水平。 对脊髓压迫症可迅速缓解。 7、雌二醇氮芥(癌腺治) 其主要代谢产物雌二醇和雌酮氮芥对前列腺具有特殊亲和力。a、通过下丘脑抑制黄体生成素,降低睾丸酮分泌。b、直接细胞毒。 600mg/m2·d
7.康士得Casodex • 康士得阻止雄激素与受体结合,包括剩余在循环中的雄激素 • 50mg/日,与氟他胺相比,康士得中位死亡时间延长32周,中位疾病进展时间延长20周. ⒏戒断治疗
甲状腺癌内分泌治疗 (左旋)甲状腺素(优甲乐)