Sole,  Cheratosi e tumori
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Sole, Cheratosi e tumori. Pietro Santoianni Università di Napoli Federico II Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale. UV. Az. diretta DNA aminoacidi altre molecole.

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Sole, Cheratosi e tumori

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Presentation Transcript


Sole cheratosi e tumori

Sole, Cheratosi e tumori

Pietro Santoianni

Università di Napoli Federico II

Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia

Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale


Sole cheratosi e tumori

UV

Az. diretta

DNA

aminoacidi

altre

molecole

Az. indiretta

produzione di ROS

DNA

enzimi

lipidi

G.Monfrecola


Sole cheratosi e tumori

UV / effetti

Radiazione UV

assorbita da

basi del DNA

NADH-NADPH, riboflavine

citocromi

triptofano e altri aminoacidi

proteine enzimatiche

acido urocanicoUCA

* Hanson KM. ProcNatl.AcadSci USA 1998 * Sander CS. J InvestDermatol 2002


Sole cheratosi e tumori

UV / effetti

Radiazione UV

  • agenti comuni dell’azione UV

  • Specie Reattive Ossigeno (ROS)

  • (ossigeno singoletto, perossido di H, anione superossido)

  • riducono e danneggiano i sistemi antiossidanti

  • ossidazione di lipidi e proteine

  • alterazioni geniche

*Wlaschek et al. J Photochem Photobiol B 2001

**Sander CS. J Invest Dermatol 2002


Sole cheratosi e tumori

UV / effetti

  • UVA

  • 320-400 nm

  • danno indiretto del DNA mutazioni *immunodepressione **

  • * Wang SQ et al. J Am Acad Dermatol 2001

  • ** Vermeer BJ et al.Eur J Dermatol 1996


Sole cheratosi e tumori

UV / effetti

alterazioni da UVA

maggiori

di quelle da UVB

nelle prolungate esposizioni

Hersey P et al. Lancet 1983


Sole cheratosi e tumori

Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Mar 23 [Epub ahead of print]

Agar NS, et al. :The basal layer in human squamous tumors harbors more UVA than UVB fingerprint mutations: A role for UVA in human skin carcinogenesis.

UVA fingerprint mutations

were detectable in human skin squamous cell

carcinomas and solar keratosis,

mostly in the basalgerminative layer,

which contrasted with a predominantly suprabasal localization of UVB fingerprint mutations

We hypothesized that a substantial portion

of the mutagenic alterations

produced in the basal layer of human skin by sunlight are induced by wavelengths in the UVA range


Sole cheratosi e tumori

UV / effetti

  • Gli effetti della irradiazione UV

  • si esplicano a livello:

  • Proliferazione cellulare

  • Attività funzionali degli epidermociti

  • Immunomodulazione


Sole cheratosi e tumori

sistemi di controllo

Funzioni di controllo e protezione

- geni oncosoppressori

- e altri sistemi


Sole cheratosi e tumori

sistemi di controllo riparativo

  • gene p53

  • codifica

  • per una proteina responsabile della

  • riparazione del danno del DNA

  • CDKN2

  • oncosoppressore


Sole cheratosi e tumori

sistemi di controllo riparativo

CD95 (Fas)

proteina di membrana

- controllo del danno

indotto dalla luce solare* 

Filipowicz E et al.Cancer. 2002


Sole cheratosi e tumori

sistemi di controllo riparativo

UV

CD 95(Fas)

- innescaapoptosi

(importante meccanismo di difesa

verso la carcinogenesi UV indotta)

*Bachmann F. J Invest Dermatol 2001


Sole cheratosi e tumori

UV

modifica espressione

Ligando CD05, TRIAL e recettori TRIAL

sistemi di controllo riparativo

molecole

che preservano l'integrità cellulare

e ne prevengono la trasformazione

*Bachmann F. J Invest Dermatol 2001


Mismatch repair protein

(mismatch repair protein)

sistemi di controllo riparativo

UV solare

danno DNA

attiva

il sistema riparativo MSH2

*Liang SB et al. Virchows Arch 2001


Sole cheratosi e tumori

sistemi di controllo riparativo

geni ed altre molecole

coinvolti nel processo riparativo

sono anche potenziali bersaglio

della radiazione UV


Sole cheratosi e tumori

sistemi di controllo

mutazioni di p53

eventi precoci

nelle alterazioni della proliferazione degli epidermociti

e carcinogenesi UV indotta

Nelson MA et al. Cancer Lett 1994


Sole cheratosi e tumori

sistemi di controllo

mutazioni del gene p53

cute danneggiata dal sole 38,5%

cute normale 14%

elevata incidenza

- cheratosi attinica 54%

- carcinoma squamocellulare 69%

Einspahr Jg et al. Neoplasia 1999


Sole cheratosi e tumori

sistemi di controllo riparativo

CD95 (Fas)

- frequen. assente

nella cheratosi attinica- espresso focalmente

nel carcinoma invasivo*

* Filipowicz E et al.Cancer 2002


Sole cheratosi e tumori

sistemi di controllo

CD 95(Fas)

irradiazione

intensa e prolungata alterazione

down-regulation della apoptosi*

*Bachmann F. J Invest Dermatol 2001


Sole cheratosi e tumori

UV

La maggior parte delle lesioni

UV-indotte sono riparate

per i sistemi di controllo messi in atto precocemente

ma per la irradiazione ripetuta

possono risultare

mutazioni ed altre alterazioni


Sole cheratosi e tumori

sistemi di controllo riparativo

Nelle cheratosi attiniche

l’espressione di queste molecole

è bassa o assente precocemente

La down-regulation

di queste molecole

aumenta il rischio che cellule aberranti

non siano efficientemente eliminate


Sole cheratosi e tumori

molte cellule in cui si è verificato il danno continuano a crescere e a dividersi con cheratinizzazione disordinata

UV

che corrisponde

alla comparsa clinica


Sole cheratosi e tumori

Immunomodulazione

Uv indotta

  • Gli effetti della irradiazione UV si esplicano a livello:

  • Controllo della proliferazione cellulare

  • Immunomodulazione

  • Attività funzionali degli epidermociti


Sole cheratosi e tumori

Immunomodulazione

UV indotta

UV

cromofori cutanei fotorecettori (DNA, UCA etc)

cascata alterazioni immunologiche

  • immunomodulazione

  • depressione risposta immunitaria(locale e sistemica)


Sole cheratosi e tumori

Immunomodulazione

UV indotta

acido urocanico =importante componente del corneo

irrad. solare +UCA

isomer. a cis - UCA

  • la cute fotoesposta

  • forma acido cis-UCA

Schauer E et al. J Clin Invest 1994


Sole cheratosi e tumori

Fotoimmunomodulazione

UV

  • cis-UCA

  • innesca attività di

  • immunomodulazione **

  • coinvolto nella inibizione

  • della immunità tumorale

*de Fine Olivarius et al. Br J Dermat 1998

**Noonan FP. Immunol Today 1992


Sole cheratosi e tumori

Fotoimmunomodulazione

Cis-UCA

  • riduce funzionalità delle Langerhans

  • prod. PGE 2

  • inibizione ipersensibilità ritardata

Duthic et al. Br J Dermatol 1999


Sole cheratosi e tumori

Fotoimmunomodulazione

la formazione di cis-UCA è più alta

nei soggetti a cute chiara

fototipo I e II : elevata isomerizzazione

* de Fine Olivarius F et al. J Photochem Photobiol B 1999


Sole cheratosi e tumori

Fotoimmunomodulazione

UV

- soggetti a pelle chiara e bambini

producono più cis-UCA

- a più alto rischio

di immundepressione UV indotta ?*

* Norval M. J Photochem Photobiol B 2001

* de Fine Olivarius F et al. J Photochem Photobiol B 1999


Sole cheratosi e tumori

Fotoimmunomodulazione

il livello di cis-UCA è un marker di

recenti esposizioni solari

ritorna ai valori normali in 2-3 sett.*

* Jansen C et al. Acta Derm Venereol. 1991


Sole cheratosi e tumori

Fotoimmunomodulazione

metaboliti acido arachidonico

UV

C O X 2

prostaglandine

infiammazione

(dati sperim. e in vivo)


Inibizione dell apoptosi inibizione della immunosorveglianza

inibizione dell'apoptosi-inibizione della immunosorveglianza-

Fotoimmunomodulazione

metaboliti acido arachidonico

- conversione di pro carcinogeno in carcinogeno ed altri effetti mutageni

Marnett LJ. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002


Sole cheratosi e tumori

  • Gli effetti della radiazione UV

  • si esplicano a livello:

  • Controllo della proliferazione cellulare

  • Immunomodulazione

  • Attività funzionali degli epidermociti


Sole cheratosi e tumori

Radiazione UV

assorbita da

basi del DNA

NADH-NADPH, riboflavine

citocromi

triptofano e altri aminoacidi

proteine enzimatiche

UCA

* Sander CS et al. J Invest. Dermatol 2002

* Hanson KM, Simon JD. Proc. Natl.Acad.Sci.USA 1998


Sole cheratosi e tumori

Capacità fotoprotettiva

La cute possiede

numerosi

sistemi di fotoprotezione

antiossidanti endogeni

scavengers radicali liberi


Sole cheratosi e tumori

capacità fotoprotettiva

  • SOD

  • GSH perossidasi

  • catalasi

  • GSH - S-transferasi

  • citocromo P450

  • glutatione

  • Ceruloplasmina,etc

interagenti tra loro

attivati dall’irradiazione UV


Sole cheratosi e tumori

capacità fotoprotettiva

Es.

controllo delle mutazioni da UVA

(provocate dal perossido di idrogeno)

Catalasi

Miyachi Y et al. J Invest Dermatol 1987


Sole cheratosi e tumori

capacità fotoprotettiva

“Heat shock proteins (HSP)”

emossigenasi, HSP 72

(espressione aumentata preval.da UVB)

protezione cellulare dal danno UV-indotto *

prevenzione di cancerogenesi e photoaging *

* Marrot L et al. Photochem Photobiol 1999


Sole cheratosi e tumori

UV non solo danneggia il DNA dei cheratinociti ma diminuisce anchela risposta immunitariae la capacità di riparazione del danno*

* Wang SQ et al. J Am Acad Dermatol 1994


Sole cheratosi e tumori

capacità fotoprotettiva

Questi sistemi di protezione

sono attivati dalla radiazione UV

ma per la maggior parte

divengono insufficienti

dopo intensa e prolungata

irradiazione UV


Sole cheratosi e tumori

Danno irradiativo solare

La esposizione solareè sufficiente a provocare danno cutaneo in una significativa percentuale di soggetti circa l’80% dell’esposizione totale UV viene accumulata fino ai 20 anniParisi A.V. et al., Phoder Photoimm Photomed 2000


Sole cheratosi e tumori

irradiazione

intermittente intensa

continuativa

BCC

CMM

SCC


Sole cheratosi e tumori

Trasformazione in Epitelioma

carcinoma

cheratosi attiniche

  • periodo di latenza è di 10-20 anni

  • probabilmente non più del 5%

  • delle C A si trasforma

  • Parisi AV et al. Photoderm Photoimmunol Photomed 2001


Sole cheratosi e tumori

Trasformazione in Epitelioma

nella progressione dello stato displasticodi cheratosi attiniche verso carcinoma*

è evento precocel’espressione di MMP-1 mRNA (metalloproteinasi)

* Tsukifuji et al. Br J Cancer 1999


Sole cheratosi e tumori

Trasformazione in Epitelioma

la progressione della cheratosi a carcinoma correla con la delezione della regione 9p21che codifica perp16 (INK4a) tumor soppressor

Mortier L et al. Cancer Lett 2002


Sole cheratosi e tumori

Fattori costituzionali

Reattività cutanea

alle radiazioni UV

modulata da

fattori costituzionali

Memon AA. Br J Dermatol 2000


Sole cheratosi e tumori

Fattori costituzionali

le caratteristiche fenotipiche

(colore, fototipo, etc)

sono indice di

rischio di possibile fotodanno

Snellman E et al. Photochem Photobiol 1995


Sole cheratosi e tumori

Pigmentazione / Fattori di rischio

sensibilità UV

correla con

rapporto

eumelanine / feomelanine

sensibilità ad UV = feomelanine

* Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998


Sole cheratosi e tumori

Pigmentazione / Fattori di rischio

il rapportotra tipi di melanine

costituirebbe

base molecolare

di fotosensibilità

e di fototipo

Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell Res

Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998


Sole cheratosi e tumori

Pigmentazione / Fattori di rischio

rapporto feomelanine / eumelanineparametro indice di

rischio per

NMSC e MC*

* Snellman E et al. Photochem Photobiol1995

*Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998


Sole cheratosi e tumori

Pigmentazione / Fattori di rischio

L’ identificazione

del tipo e del livello di melanine

potrebbe rappresentare uno strumento

più efficace di valutazione nella individuazione

dei soggetti a rischio per melanoma*

*Prota G.10th Meeting European Society of Pigm Cell Res


Marker di feomelanine microanalisi su capelli ttca btca

marker di feomelanine ° (microanalisi su capelli)TTCA * BTCA **

Pigmentazione / Fattori di rischio

tipi di melanine

* 1,3-thiazole 2,4,5 – tricarbossilic acid

** benzothiazole carbossilic acid

° Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell Res


Sole cheratosi e tumori

Modalità di esposizione

  • La capacità di fotoprotezione naturale della cute è elevata

  • La intensa irradiazione solare la riduce o annulla

La esposizione moderata nel tempo

in alcuni casi e alcuni soggetti

costituisce elemento di protezione


Sole cheratosi e tumori

Modalità di esposizione solare

l'esposizione occupazionale

continuativa

non

risulterebbe un fattore di rischio

anzi fattore di protezione *

* Osterlind A et al. Int J Cancer 1988


Sole cheratosi e tumori

Modalità di esposizione solare

le esposizioni solari durante l’ infanzia

costituirebbero

elemento di protezione

nei soggetti capaci di una buona abbronzatura *

che sarebbero più protetti

con l’aumento dell’esposizione

*White E, et al. Am J Epidemiol 1994


Sole cheratosi e tumori

Modalità di esposizione / controllo del danno

CD95 (Fas)

proteina di membrana

controllo del danno

indotto dalla luce solare 

è incrementata

nei cheratinociti cronicamente

esposti alla luce solare *

Filipowicz E et al.Cancer. 2002


Sole cheratosi e tumori

Modalità di esposizione / controllo del danno

la irradiazione UV cronica

aumenta l’attività di

Catalasi

Miyachi Y et al. Clin Exp Dermatol 1983


Sole cheratosi e tumori

Fotoprotezione naturale

La fotoprotezione naturale della cute

verso le radiazioni è assicurata:

a) dallo spessore del corneo

b) dal contenuto di melanine

e dal tipo di pigmentazione

c) numerosi sistemi di protezione


Sole cheratosi e tumori

Incremento capacità fotoprotettiva

Come può essere elevata

questa capacità

di fotoprotezione naturale ?


Sole cheratosi e tumori

Fotoprotezione naturale

  • regolando ad un livello maggiore i sistemi di difesa per le successive esposizioni

La cute irradiata pone in atto un

SOS-like response

Vile GF et al. Proc Natl acad Sci.USA 1994


Sole cheratosi e tumori

Incremento capacità fotoprotettiva

I sistemi

possono essere integrati

ad es. da

antiossidanti topici:

vit E, catalasi,etc.

e anche FANS

P. Santoianni. G Ital Dermat 2003


Sole cheratosi e tumori

Incremento capacità fotoprotettiva

  • interdipendenza

  • dei vari antiossidanti

il sistema antiossidante endogeno

può essere modulato

cambiando un singolo parametro del pool

con incremento della totale capacità antiossidante


Sole cheratosi e tumori

Incremento capacità fotoprotettiva

  • Es: applicazione alfa tocoferolo:

  • aumento di

  • SOD

  • ascorbato

  • GSH

Jurkiewicz BA et al. J Invest Dermatol 1995


Sole cheratosi e tumori

Strategie di prevenzione Potenziamento della fotoprotezione naturale

Studi di fotoprotezione topica

catalasi

prevenzione delle sunburn cells (studi in vitro)

SOD

effetto protettivo (dati sperimentali su topi)

derivati

cisteina

Prevenzione dell’immunosoppressione UV indotta (topi)

ascorbato

effetto protettivo (instabile)

effetto protetivo verso eritema

taurina

-carotene

risultati negativi

effetto protettivo (toc.)

  • -tocof. acetato

-glucanodiminuisce la immunosoppressione UV


Sole cheratosi e tumori

Potenziamento della fotoprotezione naturale

gli schermi fisici riducono

la formazione di

cis-UCA marcatamente **

*Pasanen P et al.Photodermatol Photoimmunol Photomed 1990

*Kammeyer A et al.PhotochemPhotobiol 1997

**de Fine Olivarius et al. Acta Derm Venerol 1999


Sole cheratosi e tumori

Fotoprotezione sistemica

-Tocoferolo

supplementazione orale

-non aumenta concentrazione cutanea (topo) *

-non protegge da eritema e danno da UV

(valutazione clinico-istologica (uomo)**

(dose insufficiente?)

*Przybilla B et al. J Am Acad Derm 1998

**Gilchrest et al. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1991

Ascorbato

somministrazione combinata di vit C ed E

protegge dal danno acuto solare


Sole cheratosi e tumori

Fotoprotezione sistemica

  • -Carotene

    una parte ridotta è assorbita

  • effetti collaterali ad alte dosi

  • Licopene

  • protezione verso eritema UV (dieta ricca)*

  • I carotenoidi

  • influenzano il parametro MED solo ad alte dosi

  • Ubichinone (Coenzima Q)aumenta MUD

    e fototest iterativo **

    Derivati Cisteina (esteri,etc.)

    *Stahl W et al. J Nutr 2001

    *Monfrecola G et al. Ann Ital Dermatol Clin Sper 1996


    Sole cheratosi e tumori

    Fotoprotezione sistemica

    La supplementazione orale con sistemi antiossidanti

    è interessante

    ma mancano ancora dimostrazioni sicure

    -per la complessità delle variabili

    e dei fattori in causa

    -perché sono pochi gli endpoint determinabili (MED, elastosi, sunburn cells, pigmentazione, etc.)


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