DE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA ...

1. DE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA ... ... A LA PRÁCTICA ASISTENCIAL REVISIÓN DE LAS ÚLTIMAS NOVEDADES. Dra. Mª Eulalia Valencia Ortega Enfermedades Infecciosas Hospital Carlos III Madrid

2. ¿QUE ES LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA? El desarrollo de un nuevo fármaco conlleva años de dedicación: desde el descubrimiento de una nueva molécula o el aislamiento de alguna sustancia endógena hasta su lanzamiento al mercado y comercialización. La investigación clínica es la etapa de este proceso donde se prueba la sustancia en estudio en sujetos humanos experimentales. Los protocolos que llevan a cabo estos procedimientos son conocidos como un ensayo clínico J. R. Laporte. Extrapolación de los resultados de ensayos clínicos a la practica habitual.

3. TRATAMIENTO ANTI-RETROVIRAL NOVEDADES ENFERMEDADES CONCOMITANTES

4. TRATAMIENTO ANTI-RETROVIRAL INTERRUPCIONES DE TRATAMIENTO MONOTERAPIA FARMACOS ACTG-5142 CONSEGUIR LA INDETECTABILIDAD ...

5. INTERRUPCIONES DE TRATAMIENTO ¿SI? ¿NO? SMART TRIVACAN ACTG 5170 STACCATO

6. SMART: CD4+-Guided Treatment Interruption and Risk of Events N Engl J Med 2006; 355: 2283-2296 Study halted prematurely; mean follow-up: 16 months Continuous Antiretroviral Therapy Arm (n = 2752) HIV-infected patients with CD4+ cell count > 350 cells/mm3 (N = 5472) CD4-Guided Treatment Interruption Arm Stop treatment when CD4+ > 350 cells/mm3; restart when CD4+ < 250 cells/mm3 (n = 2720) • Earlier findings • Risk of opportunistic disease or death higher in treatment interruption arm vs continuous therapy arm (hazard ratio: 2.61; P < .0001) • Risk of non opportunistic disease–related deaths also significantly higher in treatment interruption arm El Sadr W, et al. CROI 2006. Abstract 106b. El Sadr W, et al. IAC 2006. Abstract WEAB0203.

7. SMART: HIV Progression by Sex and Race; Severe Complications Subgroups No. of Patients With Events Relative Risk (95% CI) 2.5 All patients 164 Sex 2.3 Male 118 Risk of Disease Progression or Death 3.4 Female 46 Race 3.6 Black 71 2.0 Nonblack 93 1.5 Severe complications 114 1.4 CVD, liver, or renal deaths 31 Risk of Complications 1.5 Nonfatal CVD events 63 1.4 Nonfatal hepatic events 14 2.5 Nonfatal renal events 7 Favors TI Favors CT 0.1 1.0 10.0 El-Sadr W, et al. CROI 2006. Abstract 106 LB.

8. DIFERENCIAS ENTRE LOS ENSAYOS SMART 1, ACTG 5170 2, STACCATO 3 Y TRIVACAN 4 1: El-Sadr W (Abst 106LB); 2: Skiest D (Abst 101); 3: Ananworanich J (Abst 102); 4: Daniel C (Abst 105LB). CROI 2006

9. INTERRUPCIONES DE TRATAMIENTO ¿SI? ¿NO? ¿QUIEN SABE? La interrupción del tratamiento anti-retroviral guiada por el recuento de linfocitos CD4+ se asocia con un incremento significativo de infecciones oportunistas o muerte de cualquier causa.

10. Monotherapy with LPV/r Monotherapy as Monotherapy as initial therapy IMANI IMANI Patient starts LPV/r alone at initiation Patient starts LPV/r alone at initiation of ARV therapy initial therapy MONARK MONARK of ARV therapy: Patient starts a specific 3 Patient starts a specific 3-drugregimen and has undetectable VL for a specified period of time before switching to LPV/r alone Structured Structuredinduction-maintenance regimen and has undetectable VL for induction - MO3 MO3-613 a specified period of time before maintenance switching to LPV/r alone Patient is on any 3 - drug regimen with Patient is on any 3-drug regimen withundetectable VL and either switches to LPV/r alone or, if on LPV/r regimen already, discontinues other drugs OK OK undetectable VL and either switches Simplification Simplification KALMO KALMO to LPV/r alone or, if on LPV/r regimen already, discontinues other drugs

11. OK Study Design LPV/r 400/100 mg BID No NRTIs (“Only Kaletra-OK”) arm (n=21) • HIV RNA <50 c/mL for > 6 months • No history of virological failure while taking a PI • Receiving LPV/r for + 2 NRTIs > 1 month 96 wks LPV/r 400/100 mg BID + 2 NRTIs (“Triple”) arm (n=21) • Definition of loss of virological suppression per protocol analysis (ITT-MD = F) • 2 viral loads >500 cop/mL 2 weeks apart OR • Change of randomized therapy OR • Treatment discontinuation OR • Lost to follow up Arribas JR, Pulido F et al. JAIDS 2005;40:280–287 OK

12. OK04: HIV-1 RNA < 50 Copies/mL (ITT M = F, Reinduction = F)* 100 89.8%† 90 85.0%† 80 70 † 95% CI (Triple-OK): -4.4% to 14% 60 50 % of subjects 40 La rama de LOP/r en monoterapia no es inferior al brazo de LOP/r + 2AN. OK (n = 100) 30 20 Triple (n = 98) 10 0 0 4 12 24 36 48 Weeks after randomization TRIPLE98 OK100 * For this analysis, patients with confirmed virological rebound ( > 50 c/mL) are considered as failures without taking in account whether viral load become resuppressed after resuming baseline nucleosides Arribas JR. et al., XVI IAC, Toronto, 2006, # THLB0203 OK04

13. OK04 Trial LPV/r SGC400/100 mg BID (“OK”) (n=100) Week 96 • HIV-1 RNA <50 c/mL for > 6 months • No history of virological failure while taking a PI • Receiving LPV/r for + 2 NRTIs > 1 month LPV/r Tablet (“OK”)400/100 mg BID LPV/r SGC 400/100 mg BID + 2 NRTIs (“Triple”) (n=100) 144 weeks Visits: Screening, Baseline, Week 4 and 12, then every 12 weeks up to Week 144 RESULTADOS A LAS 48 SEMANAS Los factores asociados al fracaso fueron la baja adherencia, un bajo nivel de hemoglobina basal y un nadir de CD4+ < 100 mm3 Sólo hubo mutaciones a IP en el 2% de los pacientes que recibieron monoterapia y en el 1% de los que recibieron LOP/r + 2AN. Los 2 pacientes que presentaron mutaciones a Lopinavir se rescataron con Saquinavir/r Pulido F et al. 14th CROI, Los Angeles 2007 Poster#513. Arribas JR et al.14th CROI, Los Angeles 2007 Poster#638 OK04

14. OK EN LA PRÁCTICA ASISTENCIAL (1) Valores con TAR; (2) Valores con OK

15. Los resultados obtenidos con los estudios de LOP/r en monoterapia siguiendo una estrategia de inducción-mantenimiento proporcionan la tranquilidad de una pauta útil en determinadas situaciones. Tras el fracaso la tasa de mutaciones a Ips es baja y es posible conseguir de nuevo cv indetectable reintroduciendo los análogos. Esta estrategia abre la puerta a futuras pautas de monoterapia para tratar los pacientes con infección por VIH. OK

16. ACTG 5142: LPV/RTV vs EFV vs LPV/RTV + EFV Stratified for VL ≤ or > 100,000 copies/mL, hepatitis coinfection, and selection of NRTI Week 96 LPV/RTV SGC400/100 mg BID + 2 NRTIs* (n = 253) Antiretroviral-naive patients*; VL > 2000 copies/mL; any CD4+ cell count (N = 753) EFV 600 mg QD +2 NRTIs* (n = 250) LPV/RTV SGC533/133 mg BID + EFV 600 mg QD (n = 250) *Lamivudine plus either ZDV, d4T XR, or TDF, selected by investigator before randomization. • Primary endpoints • Time to virologic failure • Regimen completion: virologic failure or toxicity-related discontinuation of any regimen component Riddler S, et al. IAC 2006. Abstract THLB0204.

17. ACTG 5142: ALTERACIONES METABÓLICAS A LAS 96 SEMANAS Lipoatrofia en la semana 96 LPV/r + EFV (9%) < LPV/r + 2 AN (17%) < EFV + 2 AN (32%) Menor con LPV/r + AN que con EFV + AN independientemente del análogo utilizado d4T (42%) > ZDV (27%) > TDF (9%) Comparable entre los regímenes con TDF y los libres de AN (9%) Lipidos en la semana 96 El colesterol total, el HDL colesterol y el colesterol no-HDL se incrementan de forma similar en los pacientes que reciben LPV/r + 2 AN and EFV + 2 AN Los triglicéridos sufren un mayor incremento en los regímenes que contienen LPV/r que en los que contienen EFV + 2 AN Las alteraciones lipídicas son mayores en los regímenes que contienen d4T que en los que contienen TDF. Haubrich R, et al. CROI 2007. Abstract 38.

18. ACTG-5142 EFAVIRENZ LOPINAVIR/r

19. Tratamiento de los pacientes en fracaso virológico El acúmulo de mutaciones favorece el desarrollo de resistencias a los nuevos fármacos Mantener mutaciones disminuye la “fitness” y retrasa la progresión

20. TIPRANAVIR T-20 DARUNAVIR

21. MOTIVATE: Maraviroc in Treatment-Experienced Patients With R5 Virus • Randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel phase IIb/III studies • 44% failed screening with X4 or dual/mixed virus detected • Primary endpoint: mean change in HIV-1 RNA at Week 24 • Baseline characteristics similar across treatment arms in the 2 studies Week 24: planned interim analysis 2:2:1 randomization; stratified by ENF use and VL Week 48 Patients infected with R5 HIV-1; ≥ 5000 copies/mL; stable ART or no ART for ≥ 4 weeks; resistance to and/or ≥ 6 months of ≥ 1 antiretroviral from 3 classes or ≥ 2 PIs MOTIVATE 1 (N = 601) (Canada, US) MOTIVATE 2 (N = 475) (Europe, Australia, US) Maraviroc 150 mg or 300 mg* twice daily + OBR† Maraviroc 150 mg or 300 mg* once daily + OBR† Placebo + OBR† *Patients receiving PI (other than TPV) or DLV received 150 mg; all others received 300 mg. †OBR: 3-6 ARVs. Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB. Lalezari J, et al. CROI 2007. Abstract 104bLB.

22. MOTIVATE 1 and 2: VL < 400 copies/mL (ITT, NC = F) Placebo + OBR (n = 118) MVC QD + OBR (n = 232) MVC BID + OBR (n = 235) 100 100 MOTIVATE 1 MOTIVATE 2 90 90 80 80 P < .0001* P < .0001* 70 70 60.4% 61.3% 60 60 54.7% 55.5% 50 50 Patients (%) Patients (%) P < .0001* P <.0001* 40 40 31.4% 30 30 23.1% 20 20 10 10 0 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Time (Weeks) Time (Weeks) *P values vs placebo at Week 24. Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB. Lalezari J, et al. CROI 2007. Abstract 104bLB.

23. BENCHMRK 1 and 2: Raltegravir (MK-0518) in Treatment-Experienced Patients • Randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel phase III studies • Primary endpoints: HIV-1 RNA, CD4+ cell counts, and adverse events at Week 16 Planned duration:Week 48 Primary endpoints: Week 16 HIV-infected, triple-class resistant, HIV-1 RNA > 1000 copies/mL BENCHMRK-1 (N = 350) (Europe, Asia/Pacific, Peru) BENCHMRK-2 (N = 349) (North, South America) Raltegravir 400 mg twice daily + OBR* BENCHMRK-1 (n = 232) BENCHMRK-2 (n = 230) Placebo + OBR* BENCHMRK-1 (n = 118) BENCHMRK-2 (n = 119) *Selected investigational antiretrovirals permitted in OBR. Cooper D, et al. CROI 2007. Abstract 105aLB. Steigbigel R, et al. CROI 2007. Abstract 105bLB.

24. BENCHMRK 1 and 2: VL < 400 copies/mL (ITT, NC = F) Raltegravir + OBR Placebo + OBR BENCHMRK-2 BENCHMRK-1 100 100 77% 77% 80 80 P < .001 at Week 16 P < .001 at Week 16 60 60 Patients With HIV-1 RNA < 400 copies/mL (%) 40 40 43% 41% 20 20 0 0 0 2 4 8 12 16 24 0 2 4 8 12 16 24 Weeks Weeks n = 232 230 158 n = 230 229 128 n = 118 118 81 n = 119 119 69 Cooper D, et al. CROI 2007. Abstract 105aLB. Steigbigel R, et al. CROI 2007. Abstract 105bLB.

25. 2005 2006 2007 2008 2009 NUEVOS ANTI-RETROVIRALES IPs Inhibidores de CXCR4 No nucleósidos Inhibidores de la entrada MK-0518 GS-9137 Inhibidores de la maduración Inhibidores de CCR5 Inhibidores de la integrasa PA-457 TMC278 Darunavir Brecanavir Etravirina

26. Conclusiones • Los nuevos agentes antirretrovirales han demostrado su eficacia en pacientes con virus multirresistentes en fracaso virológico. • Con la llegada de los nuevos agentes, el objetivo de la terapia antirretroviral es conseguir carga viral indetectable independientemente de la línea de tratamiento en la que se encuentre el enfermo. • Los nuevos agentes son más efectivos cuando se combinan al menos con otro fármaco activo.

27. ... EN LA PRÁCTICA CLÍNICA, CONSEGUIR LA INDETECTABILIDAD EN EL PACIENTE MUTITRATADO EN FRACASO ES POSIBLE ... ... Y HAY QUE LUCHAR POR ELLO

28. ENFERMEDADES CONCOMITANTES NEOPLASIAS VHB -- VHC INICIO DE TARGA CON IO ACTIVA

29. Grupo GESIDA de la SEIMC Berenguer J, Ribera JM, Rubio R, Miralles P, Mahillo B, Téllez MJ, López Aldeguer J, Valencia E, Santos J, Rodríguez-Arrondo F, Pintado V, Montes M, De La Torre J, Boix V, Gutierrez F, Sepúlveda MA, Peralta G. Characteristics and outcome of AIDS-related Non-Hodgkin`s lymphoma in patients treated with HAART. 13th CROI Denver, Colorado, February 5-9, 2006 . Abstract 829 Miralles P et al. Prognosis of AIDS-related systemic non-Hodgkin´s lymphoma treated with chemotherapy and HAART depends on exclusively on tumor-related factors. J Aquir Immune Defic Syndr 2007 • En los pacientes con LNH tratados con TARGA, la respuesta terapéutica depende exclusivamente de factores relacionados con el tumor y no con el VIH. • El tratamiento empleado debe ser igual que en los enfermos VIH negativos • La respuesta terapéutica es peor en los pacientes con Linfomas T, linfomas de Burkitt y aquellos con IPI3

30. NEOPLASIAS NO DEFINITORIAS DE SIDA • Engels EA et al. Trends in cancer risk among people with AIDS in the United States 1980-2002. AIDS 2006; 20: 1645-1654. • Se estudian 375.933 personas con VIH y valoran la incidencia de cáncer desde 1980 hasta 2002. • Se analiza de forma independiente la situación 1996-2002 • Han disminuido SK y LNH • Las neoplasias no definitorias de SIDA representan 1/3 de los cánceres en los pacientes con VIH y no han disminuido con la introducción de TAR. • Neoplasias no definitorias de sida • Cáncer de pulmón • Linfoma de Hodgkin • Carcinoma renal • Monforte AD et al. HIV-induced immunodeficiency and risk of fatal AIDS-defining and Non-AIDS defining malignanacies: results from the D:A:D Study. CROI 2007. Abstract 84 • Entre 23.441 personas con VIH en seguimiento desde 1999 fallecen 1.246 de las que 193 son por nADM (1.8/105 personas-año) y 112 por ADM (1,1/105 personas-año) • Pulmón (62 casos) • Tracto gastrointestinal (41 casos) • Neoplasias hematológicas (20 casos) • Canal anal (20 casos)

31. VIH VHC Early initiation on antiretroviral therapy. The current best way to reduce liver-related deaths in HIV/Hepatitis C virus coinfected patients. Stephen Shafran. JAIDS 2007 • La curación de VHC es menos frecuente en VIH +. • La carga viral de VHC es mucho más elevada en VIH +. • La fibrosis hepática está acelerada en los pacientes VIH +. • El tiempo hasta la descompensación es menor que en los VIH -. • El tiempo desde la descompensación hasta la muerte es menor que en los pacientes VIH -. • El tratamiento específico del VHC se tolera peor que en los VIH -. EN LOS PACIENTES CON VIH Y VHC SE DEBE EMPEZAR EL TAR PRECOZMENTE.

32. ENTECAVIR • Nucleósido análogo de la guanosina que actúa como inhibidor potente y selectivo de la polimerasa del VHB. • Dosis: 0,5 mg/día. Resistentes a 3TC la dosis es 1 mg/día. • HA DEMOSTRADO ACTIVIDAD ANTI VIH • SELECCIONA LA MUTACION M184V • McMahon M, Jilek B, Brennan T et al. The anti-hepatitis B drug entecavir inhibits HIV-1 replication and selects HIV-1 variants resistants to ARV drugs. CROI 2007. Abstract 136 LB MESClones de VIH con M184V Basal 0% 4 meses 61% 6 meses 96% NO SE RECOMIENDA SU USO EN PACIENTES CON VIH SIN TAR Un paciente

33. ¿CUANDO SE DEBE EMPEZAR EL TRATAMIENTO ANTI-RETROVIRAL EN UN PACIENTE CON TBC ACTIVA? • Lawn S, Myer L, Bekker LG, Wood R. Early mortality among patients with HIV-associated TB in Africa: implications for the time to initiate ART. CROI 2007, Abstract 81 • Sabemos que • Aumenta la mortalidad si se retrasa el inicio de TAR (AIDS 2005) • Se puede desarrollar un SRI • Se producen interacciones entre el tratamiento anti-TBC y TAR • Estudian 888 pacientes • 213 con historia de TBC • Fallecieron 14 • 10 (71%) esperando TAR (7 dentro de las 4 primeras semanas) • 4 después de iniciar TAR (2 debido a SRI) La mortalidad fue significativamente mayor entre los pacientes con TBC (39,7 vs 21,7 muertes por cada 100 pacientes/año). Los resultados indican que debe iniciarse de forma precoz el TAR en los pacientes con TBC activa y CD4+ < 100 mm3

34. ¿CUANDO SE DEBE EMPEZAR EL TRATAMIENTO ANTI-RETROVIRAL EN UN PACIENTE CON TBC ACTIVA? • Lawn S, Myer L, Bekker LG, Wood R. TB-associated immune reconstitution disease: incidence,risk factors and effect within an ART program in Sub-Saharan Africa. CROI 2007, Abstract 863. • Sabemos que • El SRI asociado a TBC es más frecuente en los pacientes con menores recuentos de CD4+ • Aparece cuando se inicia TAR de forma precoz en un paciente con tratamiento anti-TBC (Mayor riesgo 30 días) • Estudian 160 pacientes con TBC activa antes de iniciar tratamiento anti-VIH. Apareció SRI en 19 pacientes (12%), la mayoría dentro de los 2 primeros meses y en pacientes con < 50 CD4+ por mm3 En el análisis multivariante el riesgo de SRI se correlacionó con el inicio precoz de TAR y con un bajo recuento de CD4+.

35. 1882 TBC

36. ¿CUANTAS COSAS SE ME HAN OLVIDADO? MUCHAS GRACIAS