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ANTIFOLATI PowerPoint PPT Presentation


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ANTIFOLATI. ANTIFOLATI. MECCANISMI DI TRASPORTO DEI FOLATI. PFCT. Pemetrexed (MTA). MECCANISMO D’AZIONE DEGLI ANTIFOLATI. INIBISCE. MTX. Diidrofolato reduttasi. MTX(Glu n ). Diidrofolato reduttasi Timidilato sintetasi AICAR transformilasi GAR transformilasi. FH 2 (Glu n ).

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ANTIFOLATI

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Presentation Transcript


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ANTIFOLATI


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ANTIFOLATI


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MECCANISMI DI TRASPORTO DEI FOLATI


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PFCT

Pemetrexed (MTA)


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MECCANISMO D’AZIONE DEGLI ANTIFOLATI

INIBISCE

MTX

Diidrofolato reduttasi

MTX(Glun)

Diidrofolato reduttasi

Timidilato sintetasi

AICAR transformilasi

GAR transformilasi

FH2(Glun)

Timidilato sintetasi

AICAR transformilasi

GAR transformilasi


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METENILTETRAIDROFOLATO

N10-FORMILTETRAIDROFOLATO

BIOSINTESI DELLE BASI PURINICHE


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EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTIFOLATI

  • mielosoppressione, trombocitopenia

  • polmonite

  • fibrosi epatica e cirrosi

  • embriotossicità


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ASPETTI FARMACOGENETICI

SNP a livello del gene che codifica per MTHFR

Diverso numero di sequenze ripetute a livello di TSER

SNP a livello del gene che codifica per RCF


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impaired transport into cells

increased efflux by ABC transporters

MECCANISMI DI RESISTENZA AGLI ANTIFOLATI


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impaired transport into cells

increased efflux by ABC transporters

MECCANISMI DI RESISTENZA AGLI ANTIFOLATI


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impaired transport into cells

increased efflux by ABC transporters

MECCANISMI DI RESISTENZA AGLI ANTIFOLATI


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ANALOGHI DELLE NUCLEOBASI

E

DEI NUCLEOSIDI


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ANALOGHI DELLE NUCLEOBASI E DEI NUCLEOSIDI


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Ftorafur

(Tegafur)

FLUOROPIRIMIDINE


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MECCANISMI D’AZIONE DEL 5-FLUOROURACILE

  • Inibizione della timidilato sintasi


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MECCANISMI D’AZIONE DEL 5-FLUOROURACILE


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MECCANISMI D’AZIONE DEL 5-FLUOROURACILE

  • Inibizione della timidilato sintasi

  • Incorporazione di FUTP nel RNA


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MECCANISMI D’AZIONE DEL 5-FLUOROURACILE

  • Inibizione della timidilato sintasi

  • Incorporazione di FUTP nel RNA

  • Incorporazione di FdUTP nel DNA


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EFFETTI TOSSICI DEL 5FU

  • EFFETTI GI: anoressia e nausea; stomatite e diarrea

  • MIELOSOPPRESSIONE

  • MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE

  • TOSSICITÀ CARDIACA

  • MANIFESTAZIONI CUTANEE


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HAND-FOOT

SYNDROME


Meccanismi di resistenza al 5fu l.jpg

MECCANISMI DI RESISTENZA AL 5FU

  • PERDITA O  ATTIVITÀ DEGLI ENZIMI ATTIVATORI

  •  PIRIMIDINA MONOFOSFATO CHINASI

  •  LIVELLI DELL’ENZIMA DEGRADATIVO DPD

  • PRODUZIONE DI FORME ALTERATE DI TS


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TRATTAMENTI COMBINATI CONTENENTI FLUOROPIRIMIDiNE

UFT: ftorafur (profarmaco del 5FU)

uracile (inibitore della DPD)

S1: ftorafur (profarmaco del 5FU)

5-cloro-2,4-diidrossipiridina (inibitore della DPD)

potassio oxonato (inibitore della fosforibosil-

pirofosfato transferasi, riduce i sintomi

intestinali)


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ANALOGHI DELLA CITOSINA


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PATHWAYS PER L’ATTIVAZIONE/DEGRADAZIONE DI AraC


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MECCANISMO D’AZIONE di AraC

  • competizione con dCTP per l’incorporazione nel DNA

  • inibizione della DNA polimerasi:

    • blocco dell’allungamento della catena di DNA

    • blocco della sintesi riparativa di DNA

  • ripetizione di segmenti di DNA

    • aumentata possibilità di ricombinazione, crossover e amplificazione genica

  • competizione con CDP-colina

    • inibizione della sintesi di glicoproteine e glicolipidi di membrana

  • inibizione del trasferimento di galattosio, N-acetilglucosamina e acido sialico alle glicoproteine di membrana

  • inibizione della sintesi di acido CMP-neuraminico


Meccanismi di resistenza agli analoghi della citosina l.jpg

MECCANISMI DI RESISTENZA AGLI ANALOGHI DELLA CITOSINA

  • ALTERAZIONE DELLEATTIVITÀ RELATIVE DEGLI ENZIMI ATTIVATORI O DEGRADATIVE

  • ALTERAZIONI A CARICO DEI TRASPORTATORI DI MEMBRANA

  • ESPANSIONE DEL POOL CELLULARE DI dCTP

  • SOVRAESPRESSIONE DEL GENE ANTIAPOPTOTICO bcl-2

  • FOSFORILAZIONE DI FATTORI DI TRASCRIZIONE E/O FATTORI DI RISPOSTA A DANNI A CARICO DEL DNA


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EFFETTI TOSSICI DEGLI ANALOGHI DELLA CITOSINA

  • MIELOSOPPRESSIONE

  • EFFETTI GI

  • MUCOSITE

  • LIEVE DISFUNZIONE EPATICA (reversibile)

  • POLMONITE


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STOMATITE

DA AraC


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ANALOGHI DELLA CITOSINA

inibitori della metilazione del DNA

approvati per la terapia delle sindromi mielodisplastiche


Modificazioni epigenetiche e cancro l.jpg

Modificazioni Epigenetiche e Cancro

DNA

Metilazione del DNA

Modificazioni

degli istoni

Metilazione

del DNA

Regione promotrice del DNA

X

Blocco della trascrizione del RNA

Silenziamento epigenetico di geni oncosoppressori


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METILAZIONE DEL DNA


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ANALOGHI DELLA CITOSINA

  • competizione tra dFdCTP e dCTP

    • inibizione DNA polimerasi

      inibizione della ribonuclotide reduttasi

      incorporazione di dFdCTP nel DNA

    • Blocco dell’allungamento della catena dopo l’incorporazione di un ulteriore nucleotide  elusione dei sistemi di riparazione del DNA

      attiva anche su cellule in fase non-S


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VIA DI RECUPERO DELLE BASI PURINICHE


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ANALOGHI DELLA GUANINA


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derivati

imidazolici


Meccanismi di resistenza agli analoghi della guanina l.jpg

MECCANISMI DI RESISTENZA AGLI ANALOGHI DELLA GUANINA

  • PERDITA O  ATTIVITÀ DELL’ ENZIMA HGPRT

  •  TRASPORTO ATTRAVERSO LA MEMBRANA PLASMATICA

  •  DELLA VELOCITÀ DI DEGRADAZIONE

  • ALTERATA EFFICIENZA DEGLI ENZIMI CHE RIPARANO IL DNA

  •  DELL’ATTIVITÀ DELLA MRP5


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ANALOGHI DELL’ ADENOSINA


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Deficit o inibizione dell’enzima adenosina deaminasi (ADA)

Accumulo di dAdenosina e dATP

Inibizione a feedback della ribonucleotide reduttasi

+

Inibizione della S-adenosil-omocisteina idrolasi

Inibizione sintesi e riparazione del DNA

Inibizione delle reazioni di metilazione


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DERIVATI DELLA DESOSSIADENOSINA

+


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DERIVATI DELLA DESOSSIADENOSINA


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CARATTERISTICHE DEI DERIVATI DELLA

DESOSSIADENOSINA

  • Resistenza alla adenosina deaminasi

  • Attività anche su cellule non proliferanti

    • inibizione della riparazione del DNA

    • alterazioni mitocondriali

    • attivazione diretta del programma apoptotico

  • Mielosoppressione ed effetto immunosoppressivo


Meccanismi d azione della idrossiurea l.jpg

MECCANISMI D’AZIONE DELLA IDROSSIUREA

  • effetto scavenger sul radicale libero tirosinico presente nel sito attivo

  • liberazione di NO


Meccanismi di resistenza alla idrossiurea l.jpg

MECCANISMI DI RESISTENZA ALLA IDROSSIUREA

  •  DEI LIVELLI DI RIBONUCLEOTIDE REDUTTASI

  • PRODUZIONE DI FORME ALTERATE DELL’ENZIMA


Impiego della idrossiurea in patologie non neoplastiche l.jpg

IMPIEGO DELLA IDROSSIUREA IN PATOLOGIE NON NEOPLASTICHE

  • ANEMIA FALCIFORME

  • INFEZIONE DA HIV

  • TROMBOCITEMIA

  • POLICITEMIA VERA


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EFFETTI TOSSICI DEGLI ANALOGHI DELLA

IDROSSIUREA

  • MIELODEPRESSIONE

  • EFFETTI GI E DERMATOLOGICI

  •  RISCHIO DI INSORGENZA DI LEUCEMIE SECONDARIE

  • EFFETTO TERATOGENO


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