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FUNDAMENTOS DEL TRATAMIENTO ANTIBACTERIANO

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FUNDAMENTOS DEL TRATAMIENTO ANTIBACTERIANO. En la práctica ATB sinónimo de agente antimicrobiano (AM) . El ATB ideal interfiere con funciones vitales sin afectar huésped. La acción bactericida o bacteriostática de un ATB depende de la concentración y tiempo. Ef. farmacológico

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En la práctica ATB sinónimo de agente antimicrobiano

  • (AM)
  • El ATB ideal interfiere con funciones vitales sin afectar huésped
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La acción bactericida o bacteriostática de un ATB depende de la concentración y tiempo

Ef. farmacológico

toxicológico

conc. Vs tiempo

en otros tej y

otros líquidos

orgánicos

conc. sérica

vs

tiempo

Esquema de dosificación

Absorción

Distribución

Eliminación

conc vs tiempo

en sitio de

infección

efecto

antimicrobiano

Vs tiempo

FARMACODINAMIA

FARMACOCINÉTICA

VISIÓN GENERAL DE LA F.CINÉTICA Y F.DINAMIA EN QUIMIOTERAPIA ANTIMICROBIANA

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FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN Y DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS

Absorción: influyen factores químicos y fisiológicos

  • Variables fisiológicas
  • Motilidad gástrica
  • pH del lugar de absorción
  • Área de superficie de absorción
  • Flujo sanguíneo
  • Eliminación presistémica
  • Ingestión con o sin alimentos
  • Propiedades químicas
  • Naturaleza química
  • Peso molecular
  • Solubilidad
  • Coeficiente de partición
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ABSORCIÓN DE LOS FÁRMACOS

  • La mayoría de los F se absorben bien por el tracto G.I
  • El lugar de absorción depende de la fracción no ionizada
  • del F. en solución
  • El vaciamiento gástrico puede acelerarse ingiriendo la
  • dosis del F. con agua fría
  • Los F. básicos ingeridos por boca se absorben poco hasta
  • que pasan al duodeno
  • Las formas de dosificación con liberación controlada prolongan la
  • duración del efecto farmacológico después de una dosis y permiten
  • una posología más práctica.
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Distribución de los fármacos

La obesidad influye en la distribución inmediatamente

después de una dosis y en el equilibrio ( ver ppt flujo…)

La concentración total de F. libre en un espacio bilógico

concreto depende del pKa del fármaco y del pH del

entorno (ver ppt Los f. á.cidos….Los f. básicos…)

La fijación a proteínas contribuye a la diferencia en la

concentración total de fármacos entre espacios biológicos

( ver ppt Unión…..)

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DISTRIBUCIÓN

Flujo sanguíneo total y normalizado por peso de tejido en un adulto

Perfusión Flujo sang. Masa del Flujo sang.

(ml / min.) órgano (Kg) (ml /Kg / min

Gasto cardíaco 5.400 - -

Miocardio 250 0,3 833

Hígado 1.700 2,5 680

Riñón 1.000 0,3 3.333

SNC 800 1,3 615

Grasa 250 10,0 25

Otros (músc. etc) 1.400 55,00 25

Total 69,4

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Los fármacos ácidos se concentran en circulación

Fármaco ácido= pKa 5,0

Plasma

pH = 7,4

HA = 1,0

+

A (-)= 251

TOTAL

HA + A (-) = 252

Jugo gástrico

pH = 2,0

HA = 1.0

+

A (-)=0,001

TOTAL

HA + A(-) = 1,001

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Los fármacos básicos en general se concentran más en otros compartimientos corporales que en la circulación

Fármaco básico = pK 8,0

Superficie del intestino delgado Plasma

pH = 5,3pH = 7,4

BH = 1,0 BH = 1,0

+ +

B(+) = 501 B(+) = 4

TOTAL TOTAL

BH + B(+) = 501 BH + B (+) = 5

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Unión a proteínas plasmáticas y fracción de F. libre

Proteína - fármaco A

90 % ligado

Proteína- fármaco A

80 % ligado

Fármaco B

90 % ligado

Fármaco A

20 % libre

Fármaco A

10 % libre

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DISTRIBUCIÓN DEL FÁRMACO

  • Se basa en : en equilibrio la concentración no
  • ionizada es la misma en todo el organismo
  • Las moléculas del F “cargados” no atraviesan
  • BHE de manera eficaz; excepto si las menínges
  • están inflamadas
  • Los F básicos se concentran en el estómago
  • porque están ionizados predominantemente
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Metabolismo de los Fármacos

  • La mayoría de los F. se metabolizan antes de ser eliminados del
  • organismo
  • Los metabolitos son generalmente más polares que el F progenitor
  • La especificidad de las enzimas es más relativa que absoluta
  • La expresión de las enzimas metabolizadoras difiere entre los
  • tejidos
  • La ingestión simultánea de uno o más fármacos puede afectar a la
  • velocidad del metabolismo de uno o más de ellos.
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Metabolismo: Consideraciones generales

  • La naturaleza, función y cantidad de enzimas que metabolizan F
  • pueden ser diferente y conducir a diferencias en la eliminación de
  • F entre pacientes. Algunas enzimas son constitutivas, otras se
  • expresan por estimulación de sustancias del medio y otras sufren
  • mutación genética ( resistencia- idiosincrasia- intolerancia)
  • La actividad de las enzimas pueden ser inducidas o inhibidas (ver ppt inductores….)
  • La mayoría de los tejidos pueden metabolizar F específicos
  • Los tres tipos de eliminación siguen cinéticas de primer orden; orden cero y mixtas ( t ½)
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Ejemplos de inductores e inhibidores enzimátcos

INHIBIDORES

  • Cimetidina
  • Eritromicina
  • Jugo de pomelo
  • Ketoconazol
  • Quinidina
  • Etanol
  • Omeprazol
  • Rifampicina
  • Fenobarbital
  • Tabaco

INDUCTORES

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Familias del Citocromo P- 450 y las isoformas importantes para el metabolismo oxidativo de fármacos

Familia Isoforma Sustrato farmacológico

CYP 1 CYP 1A2 Teofilina

CYP 2 CYP 2D6 Codeína

CYP 3 CYP 3A4 Ciclosporina

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Excreción de los fármacos

  • Las vías renal y fecal son las más importantes
  • Algunos conjugados de fármacos son rehidrolizados en el tracto
  • G.I. a compuesto progenitor para reabsoberse. Circulación
  • enterohepática. Alarga la duración de la acción farmacológica
  • Para ciertos fármacos la fracción de la dosis administrada que se
  • excreta sin alteración por el riñón depende del pH urinario
  • El clearance de creatinina es un indicador de función renal. Se debe
  • utilizar en pacientes renocomprometidos para el ajuste de dosis de
  • fármacos que se eliminan principalmente por riñón y son de I.S bajo
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Farmacocinética- Conceptos fundamentales

  • La mayoría de los F tienen eliminación de primer orden
  • El tiempo para alcanzar el estado estacionario depende de la
  • velocidad de eliminación del F
  • La acumulación de F se alcanza con dosis repetidas con intervalos
  • equivalentes al doble del t ½ de la biodisponibilidad terminal
  • El tiempo para alcanzar el estado estacionario es de 4 a 5 t ½ de
  • la biodisponibilidad terminal
  • La cantidad de F existente en el cuerpo en el estado estacionario
  • depende de la frecuencia de la ingestión y de la dosis
  • Si cambia el VD, el t ½ de un F no refleja la capacidad metabólica
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Variaciones de la disposición del fármaco. Conceptos

  • la velocidad de biodisponibilidad de un´F es más probable que se
  • altere en los niños y ancianos
  • Las diferencias raciales observadas en la expresión genética de las
  • enzimas metabolzadoras de F complican la individualización de la
  • farmacoterapia
  • Las interacciones farmacológicas se incrementan con la ingesta
  • de 2 o más F simultáneamente al favorecer la inducción o inhbición
  • enzimática preferentemente
  • Deben modificarse las dosis en aquellas personas con enfermedad
  • que deteriora a órganos centrales para la biotrasnformación y/ o
  • excreción del F
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El efecto bactericida puede ser dependiente de la concentración o del tiempo

  • Aminoglucósidos y fluoroquinolonas dependen de la concentración
  • esto implica mayor conc. de ATB > acción bactericida
  • βlactámicos y glucopeptídicos dependen del tiempo. Significa que
  • la actividad bactericida es poca o nula aún con conc. > CBM muy
  • superiores. La destrucción depende del mantenimiento de la conc.
  • por encima de la CBM tanto como permita el intervalo entre dosis
  • La replicación bacteriana normal se ve retrasada a menudo después de haber interumpido el tratamiento con ATB
  • Dosis >CIM no replicación MO por un tiempo (hs). Fenómeno
  • EPA y gralmente. depende de la conc.
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Los aminoglucósidos y FLQ tienen EPA constante p/ G(-). Los βlactámicos a excepción de carbapenem muestran EPA modesto para G(+)

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El EPA proporciona razón para dosificación “en pulso”

  • Dosis grandes p/ tener picos altos muy por encima de CIM o CBM
  • Intervalo entre dosis 2 o más veces el t1/2 de vida( penicil. G )
  • Se hace porque IT es elevado en los ATB
  • En algunos ATB el efecto bactericida depende de la concentración
  • A menudo es posible mantener la cp por encima de la CIM pese a la frecuencia de las administraciones muy inferiores al t1/2
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Incluso si las cp del ATB cae por debajo de CIM durante parte de todo el intervalo de dosificación el EPA puede suplir el déficit

Excepto en inmunocomprometido los ATB no son la única barrera contra las infecciones

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Resistencia a los ATB

  • El uso excesivo de ATB es el principal generador de resistencia
  • 3 mecanismos principales: disminución de permeabilidad
  • alteración enzimática y alteración de biofase
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Principales ATB

  • ATB que inhiben síntesis de la pared celular
  • βlactámicos: penicilinas y cefalosporinas
  • Glucopéptidos: vancomicina
  • ATB que interfieren la membrana celular:
  • ATB polipeptídios: Polimixina B y Colistina (E)
  • ATB que inhiben síntesis de proteínas bacterianas:
  • Aminoglucósidos
  • Macrólidos Lincosamidas y estreptograminas (quim =)
  • Tetraciclinas y Cloranfenicol
  • ATB que inhiben síntesis de ADN bacteriano:
  • Quinolonas y fluoroquinolonas
  • Metronidazol
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ATB que inhiben síntesis de ARN bacteriano:

  • Rifamicina
  • Rifampicina
  • Antifolatos:
  • Sulfonamidas
  • Cotrimoxazol (trimetoprirm + sulfametoxazol)
  • Otros fármacos antibacterianos:
  • Nitrofurantoína
  • Mupirocina ( inhibe ARNt-sintetasa. Tópico)
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Efectos adversos de los ATB

  • Casi todos pueden causar enteritis por “superinfección)
  • Algunas enteritis son por Clostrium difficile (graves)
  • Los aminoglucósidos son ototóxicos y nefrotóxicos
  • Cloranfenicol puede causar anemia aplástica irreversible y síndrome
  • del niño gris
  • Tetraciclinas por acción quelante hipoplasia de esmalte dentario a
  • menores de 12 años. Síndrome de Falconi
  • Las sulfonamidas son los que con más frecuencia causan
  • erupciones cutáneas. Síndrome de Stevens- Johonsosn y
  • necroepidermólisis tóxica.
  • Todos pueden causar reacciones de hipersensibildad alérgica