Corso di Patologia Sistematica II

1. Università di Roma “Tor Vergata Cattedra di Gastroenterologia Corso di Patologia Sistematica II Lezione di Terapia Medica Epatologica 09.12.2008 Dott. Daniele Di Paolo

2. Epatite B Epatite C Epatite autoimmune Steatoepatite non alcolica Cirrosi biliare primitiva Emocromatosi Morbo di Wilson Colangite sclerosante primitiva Deficit di alfa 1-antitripsina Epatite alcolica Amiloidosi Ascite Encefalopatia epatica Peritonite batterica spontanea CIRROSI Sindrome epatorenale Sanguinamento da varici esofagee/gastriche Epatocarcinoma

3. Prevalenza dei diversi fattori eziologici in Italia 9997 soggetti con epatopatia, 2001 HBsAg (da solo o con altri fattori) = 13,5%HCV (da solo o con altri fattori) = 70,3%Alcol (da solo o con altri fattori) = 20,5%

4. Stima del numero di pazienti con infezione virale cronica in Italia HCV + 1.800.000 HBsAg+ 600.000 HIV+ 120.000

5. Terapia dell’epatite da virus dell’epatite B (HBV)

6. Epatite B: epidemiologia • 350-400 milioni di portatori cronici di HBV nel mondo (>70% sono individui asiatici) • L’africa ed alcuni paesi del Mediterraneo hanno una endemicità intermedia fra Asia e paesi occidentali • Negli ultimi 10 anni almeno 250.000 immigrati HBV+ sono entrati in Italia • In Italia circa il 10% circa delle cirrosi è causato da HBV • Complessivamente in Italia i portatori di HBV sono compresi tra l’1,5 ed il 2,5% della popolazione (con maggiore incidenza a partire dalla 3a decade)

7. Infezione da HBV: l’epidemiologia che cambia in Italia

8. Epatite B: la malattia acuta 95 % Infezione acuta perinatale e dell’infanzia Infezione acuta dell’adulto Guarigione 10-70 % 30 - 90 % < 5 % Guarigione ~ 1 * Infezione cronica Portatore inattivo Epatite cronica Lieve → moderata → severa 80-90%(wild type) * incidenza per 100 persone/anno 2 - 5 * (wild type) cirrosi Scompenso Epatocarcinoma morte/trapianto di fegato

9. Epatite B: terapia della epatite acuta B Categorie di malattia e trattamento di prima linea: • Epatite acuta di prima insorgenza: • Non trattamento • Trapianto di fegato (nelle forme fulminanti) • Riacutizzazione di epatite B cronica in paziente immunocompetente: • Interferone pegilato • Analoghi nucleos(t)idici • Riacutizzazione di epatite B cronica in paziente immunocompremesso: • Analoghi nucleos(t)idici precocemente • Recidiva di epatite B post-trapianto: • Analoghi nucleos(t)idici precocemente

10. Epatite B: la malattia cronica • La storia naturale dell’epatite cronica B è generalmente progressiva • Il 20-40% dei pazienti sviluppa cirrosi • Ogni anno il 3% dei cirrotici sviluppa scompenso o epatocarcinoma

11. Epatite B: attività necroinfiammatoria

12. Epatite B: progressione della fibrosi

13. Epatite B: cirrosi La fibrosi interessa tutto l’organo e si formano moduli di rigenerazione La massa funzionante si riduce notevolmente e la malattia si manifesta con le complicanze della cirrosi

14. Epatite B: epatocarcinoma L’infezione da HBV aumenta molto il rischio di epatocarcinoma. Il rischio diventa ancora più elevato se l’HBV DNA è positivo ed è presente cirrosi

15. Epatite B: obiettivi terapeutici • Obiettivi terapeutici: • Guarigione definitiva • Controllo della replicazione virale • Riduzione dell’attività • necroinfiammatoria Sieroconversione ad anti-HBs Perdita dell’HBsAg Miglioramento dell’istologia Sieroconversione ad anti-HBe Perdita dell’HBeAg Riduzione dell’HBV DNA MIGLIORAMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA TEMPO

16. Epatite cronica B: quando trattare • Transaminasi elevate (> valore normale) • HBV DNA > 20.000 IU/L • Presenza di fibrosi epatica (valutazione quantitativa alla biopsia epatica) • Cirrosi epatica compensata e scompensata

17. Epatite B: farmaci disponibili TERAPIA ANTIVIRALE INTERFERONE PEGILATO ALFA 2a ANALOGHI NUCLEOS(T)IDICI lamivudina adefovir entecavir telbivudina tenofovir

18. Epatite cronica B: farmaci disponibili ANALOGHI NUCLEOS(T)IDICI lamivudina adefovir entecavir telbivudina tenofovir INTERFERONE PEGILATO ALFA 2a • Epatite cronica attiva non responsiva a Interferone • Cirrosi epatica compensata e scompensata • Epatite cronica attiva

19. TRATTAMENTO CURATIVO Peg-Interferone Trattamento a breve termine (12 mesi) per ottenere la guarigione (perdita dell’HBsAg) o la soppressione della replicazione di HBV senza terapia TRATTAMENTO DI MANTENIMENTO Analoghi nucleos(t)idici (lamivudina, adefovir, entecavir, telbivudina, tenofovir) Trattamento a lungo termine per mantenere la soppressione della replicazione di HBV Epatite cronica B: farmaci disponibili

20. Epatite cronica B: terapia • INTERFERONE PEGILATO ALFA 2a • Posologia: 180 mcg a settimana sottocute per 12 mesi • Indicazioni: epatite cronica B attiva (NO CIRROSI) • Obiettivi terapeutici: • guarigione (UNICO FARMACO IN GRADO DI INDURRE LA GUARIGIONE CON SIEROCONVERSIONE HBsAg/HBsAb) • controllo della malattia (MANTENIMENTO A LUNGO TERMINE DI BASSI LIVELLI DI HBV DNA E DELLA NORMALIZZAZIONE DELLE TRANSAMINASI)

21. Epatite cronica B: terapia • ANALOGHI NUCLEOS(t)IDICI • LAMIVUDINA, ADEFOVIR, ENTECAVIR, TELBIVUDINA, TENOFOVIR • Posologia: dosaggio variabile secondo le molecole e durata senza limiti • Indicazioni: epatite cronica B attiva e cirrosi (anche scompensata) • Obiettivi terapeutici: • controllo della malattia (MANTENIMENTO A LUNGO TERMINE DI HBV DNA NEGATIVITA’ E DELLA NORMALIZZAZIONE DELLE TRANSAMINASI) • prevenire lo scompenso della cirrosi epatica • permettere il trapianto di fegato nel paziente cirrotico candibile al trapianto

22. Epatite cronica B: efficacia dell’interferone pegilato alfa 2a

23. Epatite cronica B: efficacia dell’interferone pegilato alfa 2a

24. Epatite B: efficacia degli analoghi nucleos(t)idici • Elevata efficacia nell’inibire la replicazione di HBV (HBV DNA negativo entro 3-6 mesi di terapia) • Elevata tollerabilità anche nel paziente con cirrosi scompensata • Permettono il trapianto di fegato nei pazienti con cirrosi scompensata ed attiva replicazione virale • Si assumono per orale • Riducono il rischio di progressione di malattia e di sviluppo di epatocarcinoma • Migliorano la funzione epatica e lo stadio di malattia nella cirrosi scompensata

25. Epatite B: efficacia degli analoghi nucleos(t)idici • Limiti della terapia con analoghi nucleos(t)idici: • incidenza di sviluppo di resistenza virale elevata per lamivudina e non trascurabile per adefovir • Rischio di sviluppo di resistenza virale tempo-dipendente - Rischio di riattivazione di malattia e scompenso nel paziente con cirrosi in caso di sviluppo di resistenza al farmaco - Non efficaci per eliminare HBV

26. Terapia dell’epatite da virus dell’epatite C (HCV)

27. Epatite C: epidemiologia • L’infezione da HCV è oggi la causa o la concausa più frequente di malattia cronica del fegato, di cirrosi e di epatocarcinoma nel mondo occidentale • Causa del 60-75% delle cirrosi in Italia • HCV scoperto nel 1989; in Italia la diagnosi mediante la determinazione di anticorpi anti-HCV si è resa effettuabile dalla seconda metà degli anni 90 • 180 milioni di portatori cronici nel mondo di cui 1,5 milioni in Italia e 5-10 milioni in Europa • Il 60-70% dei pazienti sviluppano una epatite cronica a transaminasi elevate e potenzialmente posso sviluppare cirrosi ed epatocarcinoma

28. Epatite cronica C: tempo di progressione a cirrosi cirrosi 5% dei casi 60% dei casi Istologia severa moderata 35% dei casi mite minima 5 10 15 20 25 30 35 40 anni

29. Epatite cronica C: fattori che influenzano la progressione di malattia

30. Epatite C: genotipi virali HCV • Complessa variabilità genetica di HCV: • 6 genotipi maggiori • genotipi 1– 6 (In Italia 1 - 4) • Multipli sottotipi • a, b, c ecc • Quasispecie • I genotipi influenzano la risposta al trattamento antivirale: • Genotipi 1 e 4 definiti “DIFFICILI” da trattare • Genotipi 2 e 3 definiti “FACILI” da trattare

31. Epatite C: genotipi virali HCV 1a, 1b2a, 2b, 2c, 3a 1a, 1b2a, 2b, 3a 1b 2a 4 1b, 6 1b, 3a 4 3b 1a, 1b, 2b, 3a 1b, 3a 5a

32. Epatite C: genotipi virali HCV Genotipo 4,5,6 4% Genotipo 2,3 22% USA: > 1a Europa: > 1b Genotipo 1 74%

33. Epatite cronica C: terapia antivirale Indicazioni al trattamento antivirale: • Transaminasi persistentemente al di sopra dei valori normali (richieste almeno 2 misurazioni l’anno) • Paziente naive (mai trattato in passato) o relapse (trattato con risposta durante la terapia e ritorno della replicazione nel periodo post-trattamento) Controindicazioni al trattamento antivirale: • Non risposta a precedenti trattamenti con la terapia attuale • Presenza di cirrosi in fase avanzata (CHILD B e C)

34. Epatite cronica C: terapia attuale • INTERFERONE PEGILATO ALFA 2a • Posologia: 1 dose da 180 mcg a settimana sottocute per 12 mesi O • INTERFERONE PEGILATO ALFA 2b • Posologia: 1 dose da 1,5 mcg/Kg a settimana sottocute per 12 mesi + • RIBAVIRINA • Posologia: 800 mg/die (genotipi 2/3) - 1000 mg o 1200 mg (genotipi 1/4) per via orale

35. Epatite cronica C: terapia antivirale e definizioni di risposta al trattamento • Risposta virologica sostenuta (SVR): mantenimento della negatività dell’HCV RNA sierico oltre il 6° mese dal termine del trattamento • Non responder: presenza di HCV RNA positività al 6° mese di trattamento (il trattamento deve essere interrotto per non risposta) • Relapse: ritorno della positività dell’HCV RNA dopo il termine del trattamento (negatività ottenuta entro il 6° mese di trattamento)

36. Epatite cronica C: efficacia della terapia attuale

37. Epatite cronica C: terapia antivirale Fattori che riducono la percentuale di guarigione: • grado crescente di fibrosi epatica (la presenza di cirrosi in fase iniziale dimezza la percentuale di successo del trattamento antivirale) • genotipi “difficili” (1 e 4) • steatosi epatica di grado moderato e severo • bassa aderenza al trattamento (riduzione delle dosi per ridotta tollerabilità al trattamento) • bassa compliance del paziente (non assume correttamente la terapia)

38. Terapia della cirrosi e delle sue complicanze

39. Ascite: generalità • Formazione di liquido libero nella cavità peritoneale • Causata da condizioni morbose che colpiscono direttamente il peritoneo (es. tumori primitivi o secondari, patologie infiammatorie ecc.) o che non coinvolgono il peritoneo (cirrosi, scompenso cardiaco, s. nefrosica ecc.) • Non associata a malattie del peritoneo: • Ipertensione portale: cirrosi (80%), insuff. cardiaca congestizia, pericardite costrittiva, ostruzione v. cava inf., s. di Budd Chiari, trombosi portale • Ipoalbuminemia: cirrosi, s. nefrosica, malnutrizione

40. Ascite: generalità • Nella cirrosi è conseguenza dell’ipertensione portale che causa un aumento della pressione idrostatica nel letto sinusoidale epatico e della sodio-ritenzione renale • È di natura trasudatizia • Segno prognostico negativo • Sopravvivenza: • 10 anni nel cirrotico compensato • 2-3 anni nel cirrotico con ascite • 6 mesi nel cirrotico con ascite refrattaria • 2 mesi nel cirrotico con sindrome epatorenale

41. Ascite: generalità • Causa più frequente di ricovero nel pazienti cirrotico • Importante lo stato emodinamico (pressione arteriosa, frequenza cardiaca) e la funzione renale (sodiemia e filtrato glomerulare) • Gravità: • lieve • moderata • tesa • responsiva alla terapia diuretica • refrattaria alla terapia diuretica

42. Classificazione secondo Child-Pugh CLASSE A punti 5 – 6 CLASSE B punti 7 – 9 CLASSE C punti 10 - 15

43. Ascite: paracentesi esplorativa • Gradiente siero-ascite (albumina nel siero – albumina nell’ascite) > 1,1 g/dL (indicativo di ipertensione portale) < 1,1 g/dL (indicativo di di altre cause) • Proteine totali, LDH e glucosio (< 1g/dL, normale, >50 mg/dl nella peritonite batterica spontanea) (> 1 g/dL, elevato, <50 g/dL nelle peritoniti secondarie o nella carcinomatosi) • Conta dei neutrofili (>250/mmc in caso di peritonite batterica spontanea) • Citologia (nel sospetto di neoplasia) • Esame colturale (per identificare l’agente infettante)

44. Ascite refrattaria • Il versamento peritoneale non viene mobilizzato nonostante: • aderenza alla dieta iposodica e con restrizione idrica • assunzione di spironolattone (antialdosteronico che contrasta l’iperaldosteronismo che si innesca nella cirrosi) fino a 400 mg/die (minor dosaggio in caso di ridotta tollerabilità del farmaco) • assunzione di furosemide (diuretico dell’ansa che contrasta il riassorbimento di sodio nel tubulo prossimale) fino a 160 mg/die (minor dosaggio in caso di ridotta tollerabilità del farmaco) • Cause: progressione della cirrosi, grave ipoalbuminemia insufficienza renale, trombosi portale, occlusione delle vene sovraepatiche

45. Ascite: terapia • Riduzione dell’apporto di liquidi (1 L/die) e sodio (1000 – 1200 mg/die) • Diuretici • conservatori di K+: spironolattone, kanreonato di k, canrenone (da 100 a 400 mg/die) • dell’ansa: furosemide (da 25 a 160 mg/die), torasemide (da 10 a 50 mg/die) • Albumina ev. (se < 2,8 g/dL in presenza di ascite) • Paracentesi evacuativa e riespansione plasmatica con albumina (8 gr ogni litro di ascite rimosso) • In caso di ascite refrattaria: ridurre o sospendere la terapia diuretica e riespandere la volemia con albumina; posizionamento di shunt trasngiugulare intraepatico portosistemico (TIPS) nella cirrosi CHILD B (no se CHILD C)

46. Peritonite batterica spontanea: generalità • Infezione del liquido ascitico sostenuta da contaminazione batterica in assenza di cause indraaddominali primitive (perforazioni intestinali, ascessi, diverticolite, colecistite batterica ecc) • Cause: • traslocazione batterica di batteri intestinali (in genere gram- come Escherichia Coli e Klebsiella Pneumonie) attraverso la mucosa enterica, i linfonodi mesenterici, il torrente ematico ed i sinusoidi epatici favorita dalla ipertensione portale • compromissione del sistema reticolo-endoteliale e difetto di difese antibatteriche nel liquido ascitico

47. Peritonite batterica spontanea: terapia • Antibioticoterapia: • Cefalosporine (cefotaxime 2 gr ogni 8-12 ore; alternative: ceftriazone, cefocid ecc.) • Chinolonici (ciprofloxacina 500 mg ogni 12 ore; alternative: norfloxacina, levofloxacina) • Profilassi primaria (primo episodio) solo in caso di emorragia digetiva con norfloxacina 400 mg/die • Profilassi secondaria (dopo il primo episodio) con norfloxacina 400 mg/die o trimetoprim-sulfametossazolo (800 mg/die per 5 gg/settimana)

48. Sindrome epatorenale: generalità • Insufficienza renale prerenale (funzionale) che insorge in pazienti con cirrosi ed è espressione estrema di quelle alterazioni dell’emodinamica sistemica (vasodilatazione arteriosa sistemica) e renale (vasocostrizione splancnica e renale) che caratterizzano la cirrosi stessa (attivazione di sistemi vasocostrittori endogeni) • Si differenzia dalle altre forme di insufficienza renale prerenale perché non risponde alle manovre di espansione del volume plasmatico • Si differenzia dall’insufficienza renale organica per la normalità dei parametri che esplorano la funzione tubulare

49. Sindrome epatorenale: generalità • Creatininemia > 1,5 mg/dL • Clearance della creatinina < 40 ml/min • Mancata risposta alla sospensione dei diuretici ed all’espansione del volume plasmatico mediante l’infusione di 1,5 L di soluzione fisiologica • Oliguria < 500 ml nelle 24 ore • Riduzione della sodiuria < 10 mmol/L • Iponatriemia < 130 mmol/L • Rapporto osmolarità urinaria/plasmatica > 1 • Normalità del sedimento urinario

50. Sindrome epatorenale: generalità • Tipo I: rapido e progressivo deterioramento della funzione renale con raddoppio dei valori iniziali di creatininemia o dimezzamento dei valori iniziali di clearance della creatinina a distanza di 2 settimane (con valori assoluti rispettivamente > 2,5 mg/dL o < 20 ml/min) • Tipo II: andamento lentamente ingravescente (nell’arco di mesi) dell’insufficienza renale • Prognosi grave (sopravvivenza di poche settimane) • L’unico trattamento è il trapianto di fegato (la terapia medica può solo prolungare la sopravvivenza)