Infiammazione
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rubor. Infiammazione. tumor. tumor, rubor, calor, dolor (A. C. Celsus, De re medica, 30 DC) e functio lesa (Galeno, 2 secolo dopo Cristo). calor. dolor. functio lesa . La risposta infiammatoria.

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Infiammazione

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Presentation Transcript


Infiammazione

rubor

Infiammazione

tumor

  • tumor, rubor, calor, dolor (A. C. Celsus, De re medica, 30 DC) e functio lesa (Galeno, 2 secolo dopo Cristo)

calor

dolor

functio lesa


La risposta infiammatoria
La risposta infiammatoria

  • una fase acuta e transiente, carat-terizzata da vasodilatazione locale ed aumento della permeabilità capillare;

  • una fase subacuta ritardata, carat-terizzata da migrazione di leucociti e cellule fagocitiche;

  • una fase tardiva, cronica, proliferativa caratterizzata da fibrosi e degene-razione del tessuto


Infiammazione

Numerosi stimoli possono indurre un processo infiammatorio locale o generale (agenti infettivi, ischemia, interazioni antigene-anticorpo, stimoli meccanici e termici, ect.). I comuni sintomi eritema, calore ed edema locale, febbre, iperalgesia, aumento della permeabilità capillare, perdita della funzionalità d'organo = aumento della migrazione di cellule flogistiche, rottura lisosomiale con liberazione locale di mediatori (istamina, serotonina, bradichinina, PAF, leucotrieni e prostaglandine).


Principali targets di farmaci antiflogistici e immunomodulatori
Principali targets di farmaci antiflogistici e immunomodulatori:

  • -in uso clinico:

  • Recettori di autacoidi (es.: H1, LTs)

  • Enzimi produttori di autacoidi (es.: COX)

  • Promotori e/o inibitori genoma (es.: glucocorticoidi, ciclosporina)

  • Citochine (es.: TNF-a, IL-2)

  • -in studio:

  • Recettori di autacoidi (es.: BK, PAF,…)

  • Potenziamento meccanismi difensivi (es.: SOD-mimetici,…..)

  • Citochine (es.: IL-1)


Effetti recettori istaminergici
Effetti recettori istaminergici immunomodulatori:

HN

N

CH2

H2N CH2


Infiammazione

NH immunomodulatori:

CH2 CH2 NH2

N


Infiammazione

Prima generazione immunomodulatori::

-Alchilamine (clorfeniramina)

-Etanolamine (difenidramina*)

-Etilendiamine (pirilamina)

-Fenotiazine (prometazina, trimeprazina#)

-Piperazine (ciclizina, meclizina*#)

-Piperidine (ciproeptadina§)

-Didenzossepine tricicliche (doxepina)

Vantaggi terapeutici:

*Trattamento vomito da cinetosi

Effetti collaterali:

Sedazione, §aumento dell’appetito e del peso

#lunga durata d’azione


Infiammazione

Seconda generazione immunomodulatori::

-Piperazine (cetirizina)

-Piperidine (terfenadina, astemizolo, loratadina§, fexofenadina)

Svantaggi terapeutici:

L’uso in associazione con antibiotici macrolidi e antimicotici imidazolici può provocare gravi aritmie;

§aumento dell’appetito e del peso

Vantaggi terapeutici:

Non provocano sonnolenza


Indicazioni terapeutica anti h1
Indicazioni terapeutica anti H1 immunomodulatori:

  • Rinite su base allergica

  • Orticaria (da esposizione al freddo, sole, ecc.)*

  • Congiuntivite su base allergica*

  • Dermatiti da contatto*

  • Vomito da cinetosi, in associazione con altri farmaci nel trattamento del vomito da chemioterapici

    *Spesso per somministrazione topica


Principali targets di farmaci antiflogistici e immunomodulatori1
Principali targets di farmaci antiflogistici e immunomodulatori:

  • -in uso clinico:

  • Recettori di autacoidi (es.: H1, LT)

  • Enzimi produttori di autacoidi (es.: COX)

  • Promotori e/o inibitori genoma (es.: glucocorticoidi, ciclosporina)

  • Citochine (es.: TNF-a, IL-2)

  • -in studio:

  • Recettori di autacoidi (es.: BK, PAF,…)

  • Potenziamento meccanismi difensivi (es.: SOD-mimetici,…..)

  • Citochine (es.: IL-1)


Infiammazione

Rofecoxib, Celecoxib immunomodulatori:


Infiammazione

Acido arachidonico immunomodulatori:

5-,12-,15-

LOX

ROS

P450epos-

sigenasi

PGHS 1

PGHS 2


Infiammazione

Sintesi delle prostaglandine a partire dall immunomodulatori:’acido arachidonico

Fe-Eme

Tyr 385

Tyr 385

Tyr 385

PGH2

Acido arachidonico


Infiammazione

From: Funk CD, Science, 294, 1871, 2001 immunomodulatori:

COX-3

(?)

Mucus production, cytoprotection

Gastric epithelial cells


Infiammazione

  • Prostaglandine e Prostacicline: immunomodulatori:

  • Eritema ed aumento del flusso sanguigno locale per una azione persistente sui vasi cutanei e le vene superficiali.

  • Sensibilizzazione delle terminazioni dolorifiche agli stimoli algogeni (proalgogeno)

  • Aumento della temperatura corporea per diretta regolazione (via cAMP) del centro termoregolatore (ipotalamo) con aumentata produzione di calore e diminuita termodispersione.


Infiammazione

COX-1 immunomodulatori:

COX-2

Sito catalitico

Sito catalitico

Ac. arachidonico

Il canale idrofobico della COX-1 risulta “più stretto” di quello della COX-2 e accesso di molecole con gruppi aromatici con sostituenti solfonici è impedito per ingombro sterico


Infiammazione

Sito catalitico immunomodulatori:

Sito catalitico

Ac. arachidonico


Acetylsalicylic acid aspirin a cetyl spiraea
Acetylsalicylic acid immunomodulatori:AspirinA(cetyl)Spiraea

COOH

OCOCH3


Ic50 di fans per cox 1 e cox 2
IC50 di FANS per COX-1 e COX-2 immunomodulatori:

COX-1COX-2Ratio

mMCOX2/1

Non selettivi

Piroxicam 0.0005 0.3600

ASA 1.67 278166

Indometacina 0.028 1.68 60

Diclofenac 1.57 1.1 0.7

Meloxicam 48 0.430.09

Selettivi

Nimesulide 9.2 0.52 0.06

Celecoxib 15 0.04 0.003

Rofecoxib >1000 0.08 0.0001


Posologia e parametri farmacocinetici di alcuni fans
Posologia e parametri farmacocinetici di alcuni FANS immunomodulatori:

DoseAssorbimentolegame volume %t/2 Elimin

(mg/die) p.os % proteine distr. Metabol (h)

ASA 2000/4000 90 50 0.15 100 1 rene(80)

Indmetacina 50/150 98 90 0.30 85 3 rene(70)

Diclofenac 75/150 99 99 0.17 85 2 rene(75)

Naproxene 250/750 98 99 0.16 90 10 rene(94)

Piroxicam 20 70 99 0.15 90 45 rene(90)

Nabumetone 2000/4000 90 99 0.11 100 23 rene(80)

Nimesulide 200/400 90 90 0.33 95 4 rene(75)

Meloxicam 7.5/15 98 95 -- 99 20 rene(50)

Rofecoxib 12.5/25 93 87 -- 99 17 bile(99)

Celecoxib 50/400 91 97 -- 99 11 bile(60)


Indicazioni terapeutiche dei fans
Indicazioni terapeutiche dei FANS immunomodulatori:

  • Stati infiammatori delle articolazioni, dei tessuti molli…….

  • Dolore postoperatorio e terminale in associazione agli oppioidi

  • Mal di testa

  • Dismenorrea

  • Antipiretici negli stati febbrili

  • Chiusura del dotto arterioso di Botallo

  • Attacco gottoso acuto


Recenti indicazioni terapeutiche dei fans
Recenti indicazioni terapeutiche dei FANS immunomodulatori:

  • Poliposi familiare del colon

  • Prevenzione della progressione del morbo di Alzheimer (?)


Effetti collaterali dei fans
Effetti collaterali dei FANS immunomodulatori:

  • Dispepsia, gastrite e ulcere gastriche

  • Ritenzione idrosalina, edema e diminuzione della funzionalità renale fino ad insufficienza renale e nefrotossicità

  • Angioedema, orticaria e rinite

  • Asma


Infiammazione

Goodman & Gilman’s, 2001 immunomodulatori:


Effetti collaterali di alcuni fans
Effetti collaterali di alcuni FANS immunomodulatori:

  • ASA: sanguinamento, tinnito

  • Indometacina: confusione mentale

  • Paracetamolo a dosi tossiche o in soggetti alcolisti: danno epatico

  • Per i coxib (rofecoxib) per somministrazione cronica: aumento dell’incidenza di eventi cardiovascolari


Il paracetamolo
Il paracetamolo immunomodulatori:

  • E’ un analgesico non oppioide, un ottimo antipiretico, ma non è un antiinfiammatorio

  • Sembra inibire l’enzima COX-3, presente soprattutto a livello centrale


Infiammazione

Chandrasekharan NV, ….& Simmons DL. - COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 99:13926-31.


Trattamento dell artrite reumatoide
Trattamento dell’ artrite reumatoide cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 99:13926-31.

  • Farmaci sintomatici: FANS (Soprattutto COX2 inibitori).

  • Farmaci immunosoppressori

  • Ciclosporina, tacrolimus (inibitori della calcineurina);

  • Glucocorticoidi

  • Farmaci antiproliferativi ed antimetaboliti

  • azatioprina, metotressato, micofenolato mofetil

  • Anticorpi: antirecettori specifici (Muromonab-CD3), e anticitochine (infliximab).


Trattamento farmacologico della gotta
TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELLA GOTTA cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 99:13926-31.

  • Episodi di artrite ricorrente associata a precipitazione di CRISTALLI DI URATO (Na+) nel liquido sinuviale; TOFI

  • Iperuricemia

  • Farmaci usati nel trattamento della gotta:

  • Colchicina (attacco acuto - antimitotico, legandosi ai microtubuli di alcune cellule migranti, ne impedisce la migrazione)

  • FANS (indometacina e fenilbutazone)

  • Uricosurici (probenecid, aumenta la secrezione di ac. urico iniben- done il riassorbimento a livello renale (tubulo prossimale)

  • Inibizione della sintesi di ac. urico (xantina ossidasi - substrati xantina ed ipoxantina)


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