Infiammazione
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rubor. Infiammazione. tumor. tumor, rubor, calor, dolor (A. C. Celsus, De re medica, 30 DC) e functio lesa (Galeno, 2 secolo dopo Cristo). calor. dolor. functio lesa . La risposta infiammatoria.

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PowerPoint Slideshow about 'Infiammazione' - Lucy


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Presentation Transcript
Infiammazione

rubor

Infiammazione

tumor

  • tumor, rubor, calor, dolor (A. C. Celsus, De re medica, 30 DC) e functio lesa (Galeno, 2 secolo dopo Cristo)

calor

dolor

functio lesa


La risposta infiammatoria
La risposta infiammatoria

  • una fase acuta e transiente, carat-terizzata da vasodilatazione locale ed aumento della permeabilità capillare;

  • una fase subacuta ritardata, carat-terizzata da migrazione di leucociti e cellule fagocitiche;

  • una fase tardiva, cronica, proliferativa caratterizzata da fibrosi e degene-razione del tessuto


Numerosi stimoli possono indurre un processo infiammatorio locale o generale (agenti infettivi, ischemia, interazioni antigene-anticorpo, stimoli meccanici e termici, ect.). I comuni sintomi eritema, calore ed edema locale, febbre, iperalgesia, aumento della permeabilità capillare, perdita della funzionalità d'organo = aumento della migrazione di cellule flogistiche, rottura lisosomiale con liberazione locale di mediatori (istamina, serotonina, bradichinina, PAF, leucotrieni e prostaglandine).


Principali targets di farmaci antiflogistici e immunomodulatori
Principali targets di farmaci antiflogistici e immunomodulatori:

  • -in uso clinico:

  • Recettori di autacoidi (es.: H1, LTs)

  • Enzimi produttori di autacoidi (es.: COX)

  • Promotori e/o inibitori genoma (es.: glucocorticoidi, ciclosporina)

  • Citochine (es.: TNF-a, IL-2)

  • -in studio:

  • Recettori di autacoidi (es.: BK, PAF,…)

  • Potenziamento meccanismi difensivi (es.: SOD-mimetici,…..)

  • Citochine (es.: IL-1)


Effetti recettori istaminergici
Effetti recettori istaminergici immunomodulatori:

HN

N

CH2

H2N CH2


NH immunomodulatori:

CH2 CH2 NH2

N


Prima generazione immunomodulatori::

-Alchilamine (clorfeniramina)

-Etanolamine (difenidramina*)

-Etilendiamine (pirilamina)

-Fenotiazine (prometazina, trimeprazina#)

-Piperazine (ciclizina, meclizina*#)

-Piperidine (ciproeptadina§)

-Didenzossepine tricicliche (doxepina)

Vantaggi terapeutici:

*Trattamento vomito da cinetosi

Effetti collaterali:

Sedazione, §aumento dell’appetito e del peso

#lunga durata d’azione


Seconda generazione immunomodulatori::

-Piperazine (cetirizina)

-Piperidine (terfenadina, astemizolo, loratadina§, fexofenadina)

Svantaggi terapeutici:

L’uso in associazione con antibiotici macrolidi e antimicotici imidazolici può provocare gravi aritmie;

§aumento dell’appetito e del peso

Vantaggi terapeutici:

Non provocano sonnolenza


Indicazioni terapeutica anti h1
Indicazioni terapeutica anti H1 immunomodulatori:

  • Rinite su base allergica

  • Orticaria (da esposizione al freddo, sole, ecc.)*

  • Congiuntivite su base allergica*

  • Dermatiti da contatto*

  • Vomito da cinetosi, in associazione con altri farmaci nel trattamento del vomito da chemioterapici

    *Spesso per somministrazione topica


Principali targets di farmaci antiflogistici e immunomodulatori1
Principali targets di farmaci antiflogistici e immunomodulatori:

  • -in uso clinico:

  • Recettori di autacoidi (es.: H1, LT)

  • Enzimi produttori di autacoidi (es.: COX)

  • Promotori e/o inibitori genoma (es.: glucocorticoidi, ciclosporina)

  • Citochine (es.: TNF-a, IL-2)

  • -in studio:

  • Recettori di autacoidi (es.: BK, PAF,…)

  • Potenziamento meccanismi difensivi (es.: SOD-mimetici,…..)

  • Citochine (es.: IL-1)


Rofecoxib, Celecoxib immunomodulatori:


Acido arachidonico immunomodulatori:

5-,12-,15-

LOX

ROS

P450epos-

sigenasi

PGHS 1

PGHS 2


Sintesi delle prostaglandine a partire dall immunomodulatori:’acido arachidonico

Fe-Eme

Tyr 385

Tyr 385

Tyr 385

PGH2

Acido arachidonico


From: Funk CD, Science, 294, 1871, 2001 immunomodulatori:

COX-3

(?)

Mucus production, cytoprotection

Gastric epithelial cells


  • Prostaglandine e Prostacicline: immunomodulatori:

  • Eritema ed aumento del flusso sanguigno locale per una azione persistente sui vasi cutanei e le vene superficiali.

  • Sensibilizzazione delle terminazioni dolorifiche agli stimoli algogeni (proalgogeno)

  • Aumento della temperatura corporea per diretta regolazione (via cAMP) del centro termoregolatore (ipotalamo) con aumentata produzione di calore e diminuita termodispersione.


COX-1 immunomodulatori:

COX-2

Sito catalitico

Sito catalitico

Ac. arachidonico

Il canale idrofobico della COX-1 risulta “più stretto” di quello della COX-2 e accesso di molecole con gruppi aromatici con sostituenti solfonici è impedito per ingombro sterico


Sito catalitico immunomodulatori:

Sito catalitico

Ac. arachidonico


Acetylsalicylic acid aspirin a cetyl spiraea
Acetylsalicylic acid immunomodulatori:AspirinA(cetyl)Spiraea

COOH

OCOCH3


Ic50 di fans per cox 1 e cox 2
IC50 di FANS per COX-1 e COX-2 immunomodulatori:

COX-1COX-2Ratio

mMCOX2/1

Non selettivi

Piroxicam 0.0005 0.3 600

ASA 1.67 278 166

Indometacina 0.028 1.68 60

Diclofenac 1.57 1.1 0.7

Meloxicam 48 0.43 0.09

Selettivi

Nimesulide 9.2 0.52 0.06

Celecoxib 15 0.04 0.003

Rofecoxib >1000 0.08 0.0001


Posologia e parametri farmacocinetici di alcuni fans
Posologia e parametri farmacocinetici di alcuni FANS immunomodulatori:

Dose Assorbimento legame volume % t/2 Elimin

(mg/die) p.os % proteine distr. Metabol (h)

ASA 2000/4000 90 50 0.15 100 1 rene(80)

Indmetacina 50/150 98 90 0.30 85 3 rene(70)

Diclofenac 75/150 99 99 0.17 85 2 rene(75)

Naproxene 250/750 98 99 0.16 90 10 rene(94)

Piroxicam 20 70 99 0.15 90 45 rene(90)

Nabumetone 2000/4000 90 99 0.11 100 23 rene(80)

Nimesulide 200/400 90 90 0.33 95 4 rene(75)

Meloxicam 7.5/15 98 95 -- 99 20 rene(50)

Rofecoxib 12.5/25 93 87 -- 99 17 bile(99)

Celecoxib 50/400 91 97 -- 99 11 bile(60)


Indicazioni terapeutiche dei fans
Indicazioni terapeutiche dei FANS immunomodulatori:

  • Stati infiammatori delle articolazioni, dei tessuti molli…….

  • Dolore postoperatorio e terminale in associazione agli oppioidi

  • Mal di testa

  • Dismenorrea

  • Antipiretici negli stati febbrili

  • Chiusura del dotto arterioso di Botallo

  • Attacco gottoso acuto


Recenti indicazioni terapeutiche dei fans
Recenti indicazioni terapeutiche dei FANS immunomodulatori:

  • Poliposi familiare del colon

  • Prevenzione della progressione del morbo di Alzheimer (?)


Effetti collaterali dei fans
Effetti collaterali dei FANS immunomodulatori:

  • Dispepsia, gastrite e ulcere gastriche

  • Ritenzione idrosalina, edema e diminuzione della funzionalità renale fino ad insufficienza renale e nefrotossicità

  • Angioedema, orticaria e rinite

  • Asma


Goodman & Gilman’s, 2001 immunomodulatori:


Effetti collaterali di alcuni fans
Effetti collaterali di alcuni FANS immunomodulatori:

  • ASA: sanguinamento, tinnito

  • Indometacina: confusione mentale

  • Paracetamolo a dosi tossiche o in soggetti alcolisti: danno epatico

  • Per i coxib (rofecoxib) per somministrazione cronica: aumento dell’incidenza di eventi cardiovascolari


Il paracetamolo
Il paracetamolo immunomodulatori:

  • E’ un analgesico non oppioide, un ottimo antipiretico, ma non è un antiinfiammatorio

  • Sembra inibire l’enzima COX-3, presente soprattutto a livello centrale


Chandrasekharan NV, ….& Simmons DL. - COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 99:13926-31.


Trattamento dell artrite reumatoide
Trattamento dell’ artrite reumatoide cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 99:13926-31.

  • Farmaci sintomatici: FANS (Soprattutto COX2 inibitori).

  • Farmaci immunosoppressori

  • Ciclosporina, tacrolimus (inibitori della calcineurina);

  • Glucocorticoidi

  • Farmaci antiproliferativi ed antimetaboliti

  • azatioprina, metotressato, micofenolato mofetil

  • Anticorpi: antirecettori specifici (Muromonab-CD3), e anticitochine (infliximab).


Trattamento farmacologico della gotta
TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELLA GOTTA cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 99:13926-31.

  • Episodi di artrite ricorrente associata a precipitazione di CRISTALLI DI URATO (Na+) nel liquido sinuviale; TOFI

  • Iperuricemia

  • Farmaci usati nel trattamento della gotta:

  • Colchicina (attacco acuto - antimitotico, legandosi ai microtubuli di alcune cellule migranti, ne impedisce la migrazione)

  • FANS (indometacina e fenilbutazone)

  • Uricosurici (probenecid, aumenta la secrezione di ac. urico iniben- done il riassorbimento a livello renale (tubulo prossimale)

  • Inibizione della sintesi di ac. urico (xantina ossidasi - substrati xantina ed ipoxantina)