L’ HEPATITE C Denis OUZAN Institut Arnault TZANCK Saint Laurent du Var

1. L’ HEPATITE CDenis OUZANInstitut Arnault TZANCKSaint Laurent du Var

2. Virus de l’hépatite C Hélicase Protéase Polymérase Capside Enveloppe 5’ 3’ C E1 E2-NS1 NS2 NS3 NS4 NS5 Identifié en 1989 ARN simple brin, virus enveloppé

3. L‘hépatite C en France en 2004 • • 0.86% de la population (2% 40-49ans) • 280 000 porteurs chroniques • • 46% non encore dépistés • nombre de décès en 2001 : 2646 Enquête INVS 2004 INSERM

4. Prévalence de l’antiVHC inter-région 0,94% 0,34% 0,78% 0,96% 1,01% PACA 1,26 %

5. Modes de Transmission Voie sanguine : - transfusion avant 1992 - usage de drogues intraveineuse (UDIV) (actuellement cause la plus fréquente) 20-30% des cas : ni transfusion, ni UDIV chirurgie, examens invasifs, tatouages, piercing, acupuncture Maladie silencieuse PENSER AU DEPISTAGE +++

6. Comment dépister ? Un test : anticorps anti VHC Si positif : ARN du VHC sur un deuxième prélèvement

7. Que faire devant une sérologie VHC+ ? Sérologie VHC + ARN du VHC - + Patient ayant guéri spontanément lors de son hépatite aiguë Infection par le VHC nécessitant une prise en charge spécialisée et détermination du génotype

8. Mesure de la Charge Virale(UI/mL) TMA Amplicor 10 50 102 103 104 105 106 107 108 Cobas Amplicor HCV Monitor v2.0 Versant HCV RNA 3.0 (bDNA) TaqMan 48 HCV (Roche) HCV Quant ASR (Abbott)

9. Histoire naturelle : une maladie silencieuse Hépatite Chronique Carcinome Hépato- cellulaire _80% Cirrhose 20% Hépatite Aiguë 10 à 50 ans 20% Guérison

10. L’ hépatitevirale C Une maladie fibrosante F0 F1 F2 F3 F4

11. Evolution spontanée de la fibrose hépatique au cours de hépatite chronique C In Homme ≥ 40 ans Alcooll ≥ 50 g/J 4 Rapide Moyenne 3 Femme < 40 ans Alcool < 50 g/J Lente 2 Fibrose 1 0 0 10 20 30 Durée de l”Infection (y) Adapté de Poynard T, et al. Lancet. 1997;349:825.

12. Comment évaluer la fibrose ? - Evaluation directe : biopsie hépatique = « gold standard » - Evaluation indirecte non invasive : indications et résultats à interpréter par un spécialiste Conférences de Consensus Française (2002) : www.fnprrh.com Américaine : consensus.nih.gov

13. Biopsie Hépatique : score Metavir décision de traiter : fibrose F1 F 2 F3 F4 F4

14. Tests non invasifs • Marqueurs sériques • Fibrotest • Fibromètre • Elastométrie (Fibroscan®)

15. Liver Injury Alpha-2 macroglobuline Bilirubine totale Gamma GT Apolipoproteine A1 Scar Matrix Activated Stellate Cells Haptoglobine Le FibroTest® IN SITU SERUM Imbert-Bismuth et al. Lancet 2001

16. Fibrotest Validé Bonne performance pour les valeurs extrêmes Paramètres sanguins modifiés Hémolyse, Gilbert, médicaments sepsis,inflammation + 0,60 - 0,10

17. Elastométrie (FibroScan®)

18. 10 5 10 5 10 5 20 20 20 30 30 30 Depth (mm) Depth (mm) Depth (mm) 0 0 0 40 40 40 50 50 50 60 -5 60 -5 60 -5 0 20 40 60 0 20 40 60 0 20 40 60 % % % Time (ms) Time (ms) Time (ms) FibroScan®: principe Images de déformations obtenues dans le foie in vivo VS = 1.6 m/s VS = 3.0 m/s VS = 1.0 m/s E = 7.7 kPa E = 3.0 kPa E = 14.0 kPa F4 F0 F2 Sandrin et al. UMB 2003; 12: 1705-13

19. FibroScan Validé Résultat validé Très bon pour la diagnostic de cirrhose Inflammation aiguë, ascite, obésité Fibrose significative + -

20. Le FibroScan 75 kPa Le FibroScan est une variable continue Le score METAVIR n'est pas continu 13-15 kPa 9 kPa 5-7 kPa 2,5 kPa

21. Bilan initial d'une hépatite chronique C jamais traitée et sans comorbidité Intérêt potentiel du Fibroscan Gravité de la cirrhose Suivi après traitement Fibrotest ou FibroScan Fontaine H et al. Gastroenterol Clin Biol 2007

22. Génotype 2 ou 3 Génotype 1 (ou 4) PBH ≥ A2F2 = IFN pégylé + RBV 48 semaines ≤ A1F1 = Suivi sans traitement Hépatite C : évaluerla fibrose avant traitement ? Génotype viral En l’absence de co-morbidités ++ = IFN pégylé + RBV 24 semaines Conférence de consensus, Paris, Février 2002

23. Analyse de la prise en charge de sujets reconnus comme anti VHC positifs à la suite d’une campagne de dépistage en Médecine Générale dans les AM (2000) 159/217 anti VHC + PBH 41% Traités 19% Si non, pourquoi? . Refus26% .ALT nles 26% .Coinfection VIH 27% .Drogue, alcool 13% .Maladie évoluée 5% .Âge élevé 3% OUZAN et al, GCB 2003

24. Analyse multivariéeDéterminants de l’absence de PBF et de traitement . Suivi exclusif par le MG p<0,01 . Absence de l’ARN du VHC p=0,08 . Usage de drogues p=0,09

25. Le traitement de référence Interféron pégylé + ribavirine • Interferon pegylé: • Alpha 2a = Pegasys ® (Roche) • Alpha 2b = Viraferon-peg ® (Schering-Plough) • Ribavirine: • Copegus ® (Roche) • Rebetol ® (Schering-Plough)

26. Score de guérison 55% 40% 16% 6% IFN 6 m. 1989 IFN 12 m. 1994 IFN + riba 1998 IFN PEG + riba 2001-2005

27. Ilest possible de guérir de la plupart des hépatite chronique virale C 80% 40% Génotype 2 Génotype 3 Génotype 4 Génotype 1 CV faible Génotype 1 CV forte

28. Quelle valeur seuil de charge virale VHC en prétraitementchez les malades de génotype 1 permet de prédire le mieux la RVS ? • Effet de l’ARN-VHC prétraitementsur la réponse virologique soutenue • RVS selon différentes valeurs seuil d’ARN-VHC prétraitement 1,0 100 Δ = 27 % Δ = 20 % Δ = 17 % 0,8 80 0,6 60 70% Probabilité de RVS RVS 0,4 63% 40 60% 5,6logUI/ml 43% 43 % 43% 0,2 20 ~ 400 000 UI/ml 0 0 3 4 5 7 6 < 400 > 400 < 600 > 600 < 800 > 800 ARN-VHC log UI/ml ARN-VHC (x103 UI/ml) – AASLD 2006 Zeuzem et al. abstract 209

29. Evaluer les chances de guérison en fonction de la réponse virologique sous traitement à S4 et S12 IFN-Peg alfa-2a (40KD) 180 g/sem plus ribavirine pendant 48 semaines Génotype 1 Absence de RVP RVR RVS: 5% (5/111) 16% (90/569) RVS: 87% (78/90) 20% (111/569) RVPc 22% (128/569) RVS: 68% (162/240) 42% (240/569) RVPp RVS: 27% (34/128) <50 UI/mL à S4 (RVR) >50 UI/mL à S4, <50 UI/mL à S12 (RVPc) Réponse ARN VHC: >50 UI/mL à S4, >50 UI/mL, mais diminution ≥ 2log à S12 (RVPp) >50 UI/mL, diminution < 2 log à S12 (pas de RVP) Données Roche issues des études Fried et Hadziyannis

30. Une durée fixe de traitement n’est pas toujours appropriée La probabilité de RVS augmente avec la rapidité avec laquelle est obtenue une virémie indétectable Durée du traitement 7 6 Rechute durée avec PCR négative 5 4 durée avec PCR négative log HCV RNA 3 2 Seuil detection <50 IU/ml Seuil detection <10 IU/ml 1 RVS Temps 0

31. Les principaux effets indésirables liés à labithérapie pégylée 100% FATIGUE DEPRESSION TR HEMATOLOGIQUES PRURIT SYNDROME PSEUDOGRIPPAL | 12 Sem 48 à 72 Sem

32. Essayer d’éviter de réduire la posologie suite aux anomalies biologiques ! 100% Anémie ( 18%) : EPO quand Hb < 10 g/l Neutropénie (20%) | 12 Sem 48 Sem

33. Il pourrait être possible demain de guérir encore plus de patients Nouveaux traitements • Antiprotéases : Telapravir • Antipolymerase : R1626 à l’essai chez les patients de génotype1, naïfs, sous la formed’une trithérapie

34. Un département contre les hépatites B et C • J’ai été transfusé avant 1992 • J’ai essayé des drogues par sniff ou injections • J’ai été hospitalisé ou opéré il y a longtemps • Ma mère est porteuse du virus B ou C • Mon partenaire est porteur du virus B • Un membre de ma famille est porteur du virus B • J’ai eu de l’ acupuncture • Je me suis fait un piercing ou un tatouage • J’ai été incarcéré à un moment de ma vie • Je suis originaire d’Afrique ou d’Asie (hépatite B) Une seule réponse suffit pour pouvoir être infecté FAITES – VOUS DEPISTER

35. Dépistage systématique et ciblé de l’hépatite C en Médecine du Travail AMETRA 06 . 45 MT . 6412 salariés . 12 facteurs de risque

36. Au moins un facteur de risque1422 (22%) Dépistage déjà effectué : 400 Dépistage proposé : 1022 6412 Salariés

37. Pourcentage de sujets à risque déjà dépistés (40%) Sujets transfusés avant 92 31% Susceptibles de l’avoir été 34% Utilisation de drogue IV 58% ATCD carcéral 29% Taux d’ALT élevé 53%

38. Des actions Campagnes de sensibilisation du public Affiches dans tous les cabinets de soins et les établissements de soins du département

39. Affiche dans les cabinets médicaux Hépatites B et C 10 raisons de faire dépister • J’ai été transfusé avant 1992 • J’ai essayé des drogues par sniff ou injections • J’ai été hospitalisé ou opéré il y a plus de 10 ans • Ma mère est porteuse du virus B ou C • Mon partenaire est porteur du virus B ou C • Un membre de ma famille est porteur du virus B • J’ai eu de l’ acupuncture sans usage unique • Je me suis fait un piercing ou un tatouage • J’ai été incarcéré à un moment de ma vie • J’ai vécu dans un pays d’Asie ,d’Afrique , • ou du Moyen Orient • Si vous répondez OUI au moins une fois • , parlez en à votre médecin traitant • et faites vous depister

40. Campagne Médias Radio: RMC, Nostalgie, NRJ, Kiss FM France Bleu Azur Télévision vidéo 30mn sur FR3 Nice –Matin/ Métro Sylvia Rollin DDASS, PRSP, CG 06

41. Evaluation Nombre de tests sérologiques réalisés (AgHBs, antiVHC, anti VIH) / nombre de tests positifs Nombre de patients en ALD pour hépatite chronique L Ollier,V Raimondi

42. Un département contre les hépatites Sous l’égide de RheCCA Faculté de Médecine de Nice GRSP Conseil Général 06 DASS 06 CPAM 06 Hépatite info Service Avec l’aide des laboratoires Roche, Bristol-Myers Squibb,Schering-PloughGilead ,Bayer Schering Pharma,Axcan Pharma

43. Hépatites B et C 10 raisons de se faire dépister 1. J’ai été transfusé avant 1992 2. J’ai essayé des drogues par sniff ou injections 3. J’ai été hospitalisé ou opéré il y a plus de 15 ans 4. Ma mère est porteuse du virus B ou C 5. Mon partenaire est porteur du virus B ou C 6. Un membre de ma famille est porteur du virus B 7. J’ai eu de l’acupuncture ou mésothérapie sans matériel à usage unique 8. Je me suis fait un piercing ou un tatouage 9. J’ai été incarcéré à un moment de ma vie 10. J’ai vécu dans un pays d’Asie, d’Afrique ou du Moyen- Orient Si vous répondez OUI au moins une fois, parlez-en à votre médecin traitant et faites vous dépister Le test de dépistage est remboursé par la sécurité sociale, il est gratuit dans les Centres de Dépistage Anonyme et gratuit (CDAG) www.hepatite06.org