Hay una fuerza motriz m s poderosa que el vapor, la electricidad y la energ a at mica. Esa fuerza es la voluntad. Alber

1. "Hay una fuerza motriz m�s poderosa que el vapor, la electricidad y la energ�a at�mica. Esa fuerza es la voluntad." (Albert Einstein) Dra. Bel�n Gonz�lez Gragera Institut Oncol�gic Hospitals Son Ll�tzer-Manacor (ION), Mallorca

2. HISTORIA CL�NICA Var�n 68 a�os AP: No h�bitos t�xicos, enfermedades o alergias EA: Historia de Prostatismo obstructivo Consulta a m�dico AP que realiza PSA:17 Remitido a Urolog�a (Ago/03) Exploraci�n f�sica: BEG Tacto Rectal: Pr�stata adenomatosa, grado III-IV, consistencia dura, l�mites conservados Resto sin inter�s

3. PRUEBAS DIAGN�STICAS Y ESTUDIO EXTENSION Ecograf�a transrrectal (32cc): pr�stata asim�trica, heterog�nea con calcificaciones y n�dulo hipoec�ico. Toda la zona perif�rica es hipoecog�nica perdiendose la ecoestructura prost�tica normal con l�mites difusos. Anatom�a Patol�gica: ADENOCARCINOMA convencional Grado de Gleasson: 4+3 = 7/10, Proporci�n de tejido prost�tico afecto por el carcinoma: 65 %, N�mero de cilindros afectos por el carcinoma: 3/3. No Invasi�n perineural ni vascular. GGO �sea: captaci�n sospechosa en ambas palas iliacas. TC� abdomen� superior� y� pelvis� s/c� contraste: Neoplasia�prost�tica con signos�sugerentes�de infiltraci�n de la grasa�periprost�tica y vejiga.� Adenopat�a�retroperitoneal�paraa�rtica�izquierda 9mm y en�bifurcaci�n�iliaca�izquierda�de�11mm. Lesiones�bl�sticas�nodulares�en�D12,�cuello femoral izq. y�palas�il�acas.

4. IM�GENES DEL TAC

5. VALORACION DIAGNOSTICA Y PLAN ADENOCARCINOMA DE PR�STATA Gleason 7 y PSA: 17, Estadio cT3-4N1M1 (M1�seas) (ECOG:0, Semiolog�a urinaria, no dolor �seo) Plan terap�utico: BLOQUEO ANDROG�NICO COMPLETO (Goserelina + Bicalutamida)

6. FASE HORMONOSENSIBLE Oct/03: BAC con nadir PSA:0,2 a los 7meses (2a�os) Julio/05: PB, Suspensi�n del Antiandr�geno (3meses sin resultado )

7. FASE ANDROGENO-INDEPENDIENTE Remitido a Oncolog�a en Nov/05: Asintom�tico (no dolor �seo ni cl�nica miccional), ECOG:0 PSA: 15. Progresi�n biol�gica y radiol�gica TAC: Disminuci�n del tama�o de las adenopat�as retroperitoneales. Met�stasis �seas con cambio en el patr�n de afectaci�n GGO: ac�mulos en cresta il�aca y L1-L3, otros de <intensidad en hombro dcho y arco costal izq. Bajo Rx torax: sin alteraciones Dic/05: Ketoconazol 400mg/12h + Hidrocortisona (2meses): Progresi�n Bioqu�mica

8. FASE HORMONORREFRACTARIA Febr/06: 1�l�nea de QT Taxotere-Prednisona x 8ciclos Respuesta Parcial no agotada (PSA:12) (PB con ILP: 5m) Enero/07: Retratamiento Taxotere-Prednisona x 8, RP Excelente tolerancia: Astenia g.1, Toxicidad ungueal g.2.

9. QT L�NEAS SUCESIVAS Abri/08: 3�l�nea QT Estramustina-VNR x 8ciclos, EE No toxicidad. Ecocardiograma control: FEVi 65% S.Depresivo (problemas de relaci�n): Psicoterapia y AD Respuesta+ GGO: aumento de las lesiones �seas (PB y PR con ILP: 3m) Enero/09: 4�l�nea QT Mitoxantrone-Prednisona x 9 + A.Zoledr�nico Julio/09: Compresi�n medular (Progresi�n cl�nica no PB)

10. COMPRESI�N MEDULAR Ingresa por astenia y anorexia de 1sem de evoluci�n, no refiere dolores �seos pero s� debilidad en MMII que dificulta la deambulaci�n, oliguria y estre�imiento EF: Conserva estado gral. Nivel sensitivo, paraparesia 4/5, hiperreflexia. RMN� COLUMNA: Afectaci�n� metast�sica� difusa� en� raquis. Compresi�n medular� en� D4� por masa de partes blandas epidural en D4-D5. Masa de partes blandas epidural anterior en L4-L5, S2.� � � � 

11. REHABILITACION Y PALIACION Dexametasona + RTpaliativa (1fracci�n de 5 Gy y 7fracciones de 3 Gy/f) + Rehabilitaci�n: recuperaci�n funcional (SyF) Traslado a H.Paliativos (RHB/Fisioterapia): silla-andador-muletas Ago/09: 5�l�nea QT Ciclofosfamida-Dexametasona, PB En domicilio desde Oct/10: seguimiento ESAD �Realmente, muy bien�, no dolor. ECOG:2

12. FASE TERMINAL DE LA ENFERMEDAD Febr/10: Progresi�n bioqu�mica/cl�nica (nicturia y lumbalgia con paraparesia MMII que precisa nuevo ingreso en H.Paliativos: Dexametasona dosis alta + RHB con resultado positivo, Morfina) �Ganas de seguir luchando� Sigue QT metron�mica (10meses total), PB y PC Ago/10: nueva l�nea tto Bicalutamida dosis altas (10d�as) Ingresa por Toxicidad constitucional y deprivaci�n corticoidea Progresi�n tumoral: Traslado a H.Paliativos EXITUS en Oct/10: SV 7a�os

13. EL PACIENTE DE �LA REGLA DEL 5� Naci� en 1935 Diagn�stico de Ca.pr�stata el 5/10 de 2003 Hormonorrefractario desde el 2005 y durante 5 a�os 5 l�neas de QT con ILP: 5meses EXITUS en 10/2010 Y� con los 5 sentidos puestos en la Vida y en su Enfermedad

14. VOLVAMOS SOBRE NUESTRO PASOS�

15. GUIAS CLINICAS DE TRATAMIENTO En la actualidad s�lo un 5% de los c�nceres de pr�stata se presentan con met�stasis al diagn�stico, trat�ndose de una enfermedad incurable con el objetivo terap�utico de controlar la enfermedad manteniendo la calidad de vida. Los pacientes con �enfermedad m�nima� (M1 en esqueleto axial y ganglios) tienen una SVglobal de 51meses y aquellos que alcanzan un nadir de PSA<0,2 en los primeros 7meses, obtienen una SV de 75meses. El tratamiento inicial y principal es la deprivaci�n androg�nica que consigue un control en el 80% pero casi todos los pacientes se har�n hormonorresistentes y precisar�n otros tratamientos inclu�da la QT. El BAC (bloqueo androg�nico completo) ofrece un escaso beneficio en SV (mediana de SV: 24-30meses) sobre la monoterapia pero, con mayor toxicidad y costes (Metaan�lisis del PCTCG); un estudio de la Cochrane, recomienda su inicio precoz por una mejora en la mortalidad y reducci�n de las complicaciones asociadas. Cuando la enfermedad se torna andr�genoindependiente, los pacientes pueden responder a otras maniobras hormonales, sin impacto en la SV (1�supresi�n del Antiandr�geno: 20%RO y luego Ketoconazol: 20%RO). Posteriormente si progresa y el c�ncer de pr�stata se hace hormonorresistente ser� subsidiario de QT y otras terapias de soporte, inclu�dos la RT y los Bifosfonatos. En esta situaci�n, la QT est�ndar en 1�l�nea es el Docetaxel, tras demostrar un beneficio de la SV en los 2grandes EC fase III (SWOG y TAX327), con mejores tasas en pacientes asintom�ticos y aquellos que mejoran su dolor y PSA (incluso si �ste se eleva inicialmente). En la actualidad s�lo un 5% de los c�nceres de pr�stata se presentan con met�stasis al diagn�stico, trat�ndose de una enfermedad incurable con el objetivo terap�utico de controlar la enfermedad manteniendo la calidad de vida. Los pacientes con �enfermedad m�nima� (M1 en esqueleto axial y ganglios) tienen una SVglobal de 51meses y aquellos que alcanzan un nadir de PSA<0,2 en los primeros 7meses, obtienen una SV de 75meses. El tratamiento inicial y principal es la deprivaci�n androg�nica que consigue un control en el 80% pero casi todos los pacientes se har�n hormonorresistentes y precisar�n otros tratamientos inclu�da la QT. El BAC (bloqueo androg�nico completo) ofrece un escaso beneficio en SV (mediana de SV: 24-30meses) sobre la monoterapia pero, con mayor toxicidad y costes (Metaan�lisis del PCTCG); un estudio de la Cochrane, recomienda su inicio precoz por una mejora en la mortalidad y reducci�n de las complicaciones asociadas. Cuando la enfermedad se torna andr�genoindependiente, los pacientes pueden responder a otras maniobras hormonales, sin impacto en la SV (1�supresi�n del Antiandr�geno: 20%RO y luego Ketoconazol: 20%RO). Posteriormente si progresa y el c�ncer de pr�stata se hace hormonorresistente ser� subsidiario de QT y otras terapias de soporte, inclu�dos la RT y los Bifosfonatos. En esta situaci�n, la QT est�ndar en 1�l�nea es el Docetaxel, tras demostrar un beneficio de la SV en los 2grandes EC fase III (SWOG y TAX327), con mejores tasas en pacientes asintom�ticos y aquellos que mejoran su dolor y PSA (incluso si �ste se eleva inicialmente).

16. 2� MANIOBRAS HORMONALES La suspensi�n del Antiandr�geno se ha utilizado durante a�os pero hay pocos ECprospectivos al respecto, este es el m�s grande: los datos indican uqe la respuesta es un evento raro (se pensaba que el mecanismo de respuesta pod�a ser debido a mutaciones del receptor androg�nico pero hay mutaciones en el 10% y en este estudio no se han comprobado. Ketoconazol parece tener actividad modesta en CPAi pero como debe usarse junto con la Hidorcortisona, parte del efecto se le atribuye al corticoide. Tb el perfil favorable de toxicidad lo hacen razonable como tto (combinado con suspensi�n AA o secuencial) para enf. Con .CPAi en ausencia de enfermedad r�pidamente progresiva. En este estudio hay <enfermos con descenso PSA >50% respecto de otros estudios con 55-63%, aqu� atribu�do a la baja biodisponibilidad (m�x en medio �cido) del Ketoconazol pues no se recomend� tomar con el est�mago vac�o. El % de pacientes con reducci�n >50% PSA no difiere entre los uqe usaron la combinaci�n o luego la secuenciaci�n en el crossover aunque el estudio no fue dise�ado para probar su uso temprano o diferido. Resaltar que los pacientes que respondieron a la retirada del AA, lo hicieron al uso de ketoconazol (67% vs 21%). Resurge que la respuesta del PSA >50% es un marcador intermedio de respuesta y SV en pacientes tratados con 2�l�nea hormonal, QT o suramina; en este estudio existe tal correlaci�n pero es un marcador post-tto. El estudio indica que los niveles de DHEA y DHEAS y androstenodiona bajan con el Ketoconazol pero no lo hacen solo con la suspensi�n del AALa suspensi�n del Antiandr�geno se ha utilizado durante a�os pero hay pocos ECprospectivos al respecto, este es el m�s grande: los datos indican uqe la respuesta es un evento raro (se pensaba que el mecanismo de respuesta pod�a ser debido a mutaciones del receptor androg�nico pero hay mutaciones en el 10% y en este estudio no se han comprobado. Ketoconazol parece tener actividad modesta en CPAi pero como debe usarse junto con la Hidorcortisona, parte del efecto se le atribuye al corticoide. Tb el perfil favorable de toxicidad lo hacen razonable como tto (combinado con suspensi�n AA o secuencial) para enf. Con .CPAi en ausencia de enfermedad r�pidamente progresiva. En este estudio hay <enfermos con descenso PSA >50% respecto de otros estudios con 55-63%, aqu� atribu�do a la baja biodisponibilidad (m�x en medio �cido) del Ketoconazol pues no se recomend� tomar con el est�mago vac�o. El % de pacientes con reducci�n >50% PSA no difiere entre los uqe usaron la combinaci�n o luego la secuenciaci�n en el crossover aunque el estudio no fue dise�ado para probar su uso temprano o diferido. Resaltar que los pacientes que respondieron a la retirada del AA, lo hicieron al uso de ketoconazol (67% vs 21%). Resurge que la respuesta del PSA >50% es un marcador intermedio de respuesta y SV en pacientes tratados con 2�l�nea hormonal, QT o suramina; en este estudio existe tal correlaci�n pero es un marcador post-tto. El estudio indica que los niveles de DHEA y DHEAS y androstenodiona bajan con el Ketoconazol pero no lo hacen solo con la suspensi�n del AA

17. En Marzo/07 (previamente Ago/03) se realiz� una actualizaci�n de SV (867muertes total) comprob�ndose que el beneficio en SV se hab�a mantenido en el tiempo con aumento en la diferencia entre DP3 y MP en 2,9meses con HR similar y el valor de la P m�s potente; la dif. Entre DP1 y MP permanece no significativa. El porcentaje de pacientes que sobreviven m�s de 3a�os fue de 18,6% D3P, 16,8% D1P y 13,5% MP. Existe la misma tendencia en SV entre los brazos para varones >65a�os, aquellos con/sin dolor basal y con valores de PSA altos/bajos (115). D1P no ofrece ning�n beneficio comparado con MP, esquema que no debe de ser administrado excepto para pacientes con riesgo de fiebre neutrop�nica. Factores indicadores de pobre pron�stico (peor SV) pero no predictores de respuesta: M1 viscerales, pobre PS, dolor y valor alto de PSA. En Marzo/07 (previamente Ago/03) se realiz� una actualizaci�n de SV (867muertes total) comprob�ndose que el beneficio en SV se hab�a mantenido en el tiempo con aumento en la diferencia entre DP3 y MP en 2,9meses con HR similar y el valor de la P m�s potente; la dif. Entre DP1 y MP permanece no significativa. El porcentaje de pacientes que sobreviven m�s de 3a�os fue de 18,6% D3P, 16,8% D1P y 13,5% MP. Existe la misma tendencia en SV entre los brazos para varones >65a�os, aquellos con/sin dolor basal y con valores de PSA altos/bajos (115). D1P no ofrece ning�n beneficio comparado con MP, esquema que no debe de ser administrado excepto para pacientes con riesgo de fiebre neutrop�nica. Factores indicadores de pobre pron�stico (peor SV) pero no predictores de respuesta: M1 viscerales, pobre PS, dolor y valor alto de PSA.

18. NOMOGRAMA TAX-327 Modelo multivariante de Cox y Nomograma para predecir la SV a 1,2 y 5 a�os encontrando 10 Factores pron�sticos independientes; a diferencia de otros nomogramas basados en EC peque�os donde la mayor�i de pacientes no fueron tratados con las QTactuales (Txt, Mtx, etc). PSADT se asoci� de forma independiente con la SV: pacientes con r�pida cin�tica (<55d�as) ten�an m�s dolor, >niveles PSA, <Hb, >n�loc en GGO y eran m�s j�venes y fue asociada con un 46%riesgo de muerte M1hep�ticas >2 localizaciones M1 Dolor cl�nicamente significativos PS <= 70 Tipo de PT (medible o en GGO versus s�lo PSA) Grado tumoral: Gleason > 7 FA elevada Hb baja Las variables relacionadas con el riesgo de mortalidad fueron: M1hep�ticas, <2loc.M1, bajo PS y dolor.Modelo multivariante de Cox y Nomograma para predecir la SV a 1,2 y 5 a�os encontrando 10 Factores pron�sticos independientes; a diferencia de otros nomogramas basados en EC peque�os donde la mayor�i de pacientes no fueron tratados con las QTactuales (Txt, Mtx, etc). PSADT se asoci� de forma independiente con la SV: pacientes con r�pida cin�tica (<55d�as) ten�an m�s dolor, >niveles PSA, <Hb, >n�loc en GGO y eran m�s j�venes y fue asociada con un 46%riesgo de muerte M1hep�ticas >2 localizaciones M1 Dolor cl�nicamente significativos PS <= 70 Tipo de PT (medible o en GGO versus s�lo PSA) Grado tumoral: Gleason > 7 FA elevada Hb baja Las variables relacionadas con el riesgo de mortalidad fueron: M1hep�ticas, <2loc.M1, bajo PS y dolor.

19. RESULTADOS INTERESANTES DEL TAX-327 La QoL est� deteriorada (FACT-P < 128) en el 75% de pacientes, independientemente de que tengan dolor o no (aunque m�s si presentan dolor), lo cual significa uqe se altera por otros s�ntomas. La QoL se deteriora con la QT algo m�s con D3P 29,1% que con MP 25% no significativa; ello fue m�s observado en pacientes con pocos s�ntomas. Mejor SV en pacientes m�nimamente sintom�ticos. Correlaci�n entre la respuesta del PSA con la mejor�a del dolor y la QoL, pero una parte sustancial de enfermos que consiguen reducci�n del PSA, no parecen obtener un beneficio paliativo por lo uqe, los m�dicos deben tomar la decisi�n de continuar tto por la impresi�n subjetiva. La respuesta del PSA no precede la respuesta del dolor o la QoL, el marcador no anticipa el beneficio paliativo de la QT. Muchos pacientes respondieron tard�amente a la QT por lo uqe se recomienda no tomar decisiones hasta m�s de 4ciclos a menos que haya gran toxicidad. Factores independienes predictores de SV (an�lisis Landmark): respuesta del PSA y del dolor (pero no la respuesta de la QoL pues adem�s, la mayor�a afectan su QoL con la QT). As� el dolor debe de ser un endpoint a la hora de tratar como paliaci�n, no el PSA. (nuestro enfermo no ten�a dolor pero un PSADT: 1,99meses=57d�as pero ten�a una PT en la GGO con varios focos de captaci�n) La QoL est� deteriorada (FACT-P < 128) en el 75% de pacientes, independientemente de que tengan dolor o no (aunque m�s si presentan dolor), lo cual significa uqe se altera por otros s�ntomas. La QoL se deteriora con la QT algo m�s con D3P 29,1% que con MP 25% no significativa; ello fue m�s observado en pacientes con pocos s�ntomas. Mejor SV en pacientes m�nimamente sintom�ticos. Correlaci�n entre la respuesta del PSA con la mejor�a del dolor y la QoL, pero una parte sustancial de enfermos que consiguen reducci�n del PSA, no parecen obtener un beneficio paliativo por lo uqe, los m�dicos deben tomar la decisi�n de continuar tto por la impresi�n subjetiva. La respuesta del PSA no precede la respuesta del dolor o la QoL, el marcador no anticipa el beneficio paliativo de la QT. Muchos pacientes respondieron tard�amente a la QT por lo uqe se recomienda no tomar decisiones hasta m�s de 4ciclos a menos que haya gran toxicidad. Factores independienes predictores de SV (an�lisis Landmark): respuesta del PSA y del dolor (pero no la respuesta de la QoL pues adem�s, la mayor�a afectan su QoL con la QT). As� el dolor debe de ser un endpoint a la hora de tratar como paliaci�n, no el PSA. (nuestro enfermo no ten�a dolor pero un PSADT: 1,99meses=57d�as pero ten�a una PT en la GGO con varios focos de captaci�n)

20. CU�NDO EMPEZAR LA QT Pacientes sintom�ticos Paciente asintom�tico con factores de mal pron�stico: - enfermedad visceral - elevado n� localizaciones M1 - progresi�n de la enf.medible o en GGO Paciente asintom�tico s�lo con elevaci�n PSA: PSADT < 55d�as, PSA basal > 114 Este an�lisis sigue sin responder la pregunta de si usar el Txt en pacientes m�nimamente sintom�ticos o esperar hasta s�ntomas (pq favorece a todos); parece razonable ofrecerlo a enfermos con s�ntomas y aquellos que los desarrollar�n pronto, basados en el PSADT. Ahora uqe existen otras 2�l�neas de tto, el n� de pacientes para ello aumentar� pero, es necesario valorar el beneficio potencial de la QT frente a la toxicidad esperada. Y adem�s, son necesarios estudios de coste-efectividad. Este an�lisis sigue sin responder la pregunta de si usar el Txt en pacientes m�nimamente sintom�ticos o esperar hasta s�ntomas (pq favorece a todos); parece razonable ofrecerlo a enfermos con s�ntomas y aquellos que los desarrollar�n pronto, basados en el PSADT. Ahora uqe existen otras 2�l�neas de tto, el n� de pacientes para ello aumentar� pero, es necesario valorar el beneficio potencial de la QT frente a la toxicidad esperada. Y adem�s, son necesarios estudios de coste-efectividad.

21. EFECTO �FLARE-UP� En el TAX 327 se identificaron 23p con aumento inicial del PSA y criterios de PT pero posteriormente tuvieron descenso de al menos 50% frente al basal; respondieron tard�amente (y otros m�s lo hubieran hecho de no haberla suspendido) a la QT por lo uqe se recomienda no tomar decisiones hasta m�s de 4ciclos a menos que haya gran toxicidad. En el TAX 327 se identificaron 23p con aumento inicial del PSA y criterios de PT pero posteriormente tuvieron descenso de al menos 50% frente al basal; respondieron tard�amente (y otros m�s lo hubieran hecho de no haberla suspendido) a la QT por lo uqe se recomienda no tomar decisiones hasta m�s de 4ciclos a menos que haya gran toxicidad.

22. RETRATAMIENTO CON DOCETAXEL 1� l�nea: 42pacientes 2� l�nea: 10p 3�l�nea: 3p Tiempo 1�-2�l�nea: 24sem Tiempo 2�-3�l�nea: 26sem 54% respuesta PSA 70% respuesta PSA (SV: 13m, SV 1a�o: 52%) Por primera vez en la historia el grupo test� el retto con Txt en CPHR (a pesar de las recomendaciones en contra del comit� NICE pero ante la falta de otras opciones de 2�l�nea) con la experiencia en otros tipos tumorales que ofrecen RO entre 18-100% con el retto con el mismo esquema. La experiencia demuestra que pacientes que responden inicialmente al Txt, mantienen su sensibilidad a subsecuente re-tto sin aumento significativo de la toxicidad hematol�gica (Neutropenia g.3-4 en 2,5, 7 y 12% en el n�ciclos de l�neas sucesivas). Ocho pacientes recibieron >12ciclos y uno lleg� hasta 30 y aunque no hay una dosis m�x tolerada para el Txt, debe tenerse precauci�n en la toxicidad acumulativa. 1�l�nea (media de 7ciclos/p): 40% r del PSA >50% y 14% respuesta 30-50% (16% EE y 23% PT). 80% mejor�a sintom�tica y 17% de NF g.3-4 2�l�nea (m: 6c/p): 70% reducci�n PSA y 30% mejor�a sintom�tica, 20% NF (m�s alta pero no significativa) 3�l�nea: repoondieron todos los pacientes con reducci�n PSA >50% y mayor toxicidad hematol�gica sin muertes t�xicas. Al menos 3ECrandomizados han explorado el tto intermitente del BA por lo que, de forma similar, el tto intermitente con QT resulta una opci�n atractiva que podr�a ofrecer mejoras en la QoL durante los per�odos sin QT. ASCENT (EC faseII qe explora Txtsemanal + Calcitriol x 3-4sem) objetiva RO del PSA >50% en 45,5% de pacientes retratados tras 18sem de intervalo libre; sin embargo son muestras peque�as de pacientes como para extraer conclusiones. La propuesta de tto intermitente es Txt trisemanal x 6ciclos con posible uso posterior a las 18-20sem pero, se necesitan estudios prospectivos para validar este esquema.Por primera vez en la historia el grupo test� el retto con Txt en CPHR (a pesar de las recomendaciones en contra del comit� NICE pero ante la falta de otras opciones de 2�l�nea) con la experiencia en otros tipos tumorales que ofrecen RO entre 18-100% con el retto con el mismo esquema. La experiencia demuestra que pacientes que responden inicialmente al Txt, mantienen su sensibilidad a subsecuente re-tto sin aumento significativo de la toxicidad hematol�gica (Neutropenia g.3-4 en 2,5, 7 y 12% en el n�ciclos de l�neas sucesivas). Ocho pacientes recibieron >12ciclos y uno lleg� hasta 30 y aunque no hay una dosis m�x tolerada para el Txt, debe tenerse precauci�n en la toxicidad acumulativa. 1�l�nea (media de 7ciclos/p): 40% r del PSA >50% y 14% respuesta 30-50% (16% EE y 23% PT). 80% mejor�a sintom�tica y 17% de NF g.3-4 2�l�nea (m: 6c/p): 70% reducci�n PSA y 30% mejor�a sintom�tica, 20% NF (m�s alta pero no significativa) 3�l�nea: repoondieron todos los pacientes con reducci�n PSA >50% y mayor toxicidad hematol�gica sin muertes t�xicas. Al menos 3ECrandomizados han explorado el tto intermitente del BA por lo que, de forma similar, el tto intermitente con QT resulta una opci�n atractiva que podr�a ofrecer mejoras en la QoL durante los per�odos sin QT. ASCENT (EC faseII qe explora Txtsemanal + Calcitriol x 3-4sem) objetiva RO del PSA >50% en 45,5% de pacientes retratados tras 18sem de intervalo libre; sin embargo son muestras peque�as de pacientes como para extraer conclusiones. La propuesta de tto intermitente es Txt trisemanal x 6ciclos con posible uso posterior a las 18-20sem pero, se necesitan estudios prospectivos para validar este esquema.

23. MITOXANTRONE EN SEGUNDA L�NEA Datos hist�ricos de Mtx-p en 1�l�nea ofrecidos por Tanock en 1996 ofrecen tasa de respuesta del PSA 39% con paliaci�n sintom�tica enel 38% Con mejor�a en la QoL, datos que se confirmaron en el EC CALGB con tiempos a la progresi�n de 3,7m sin demostrar ninguno de ellos un benefic�o en la SVglobal (12meses); sin embargo, debido a los resultados paliativos, el tto fue aprobado. Posteriormente el EC TAX 327 ofreci� una base de datos de pacientes en PT a la primera l�nea y, de esta manera obtener datos de SV en el crossover terap�utic Hau que resaltar que los pacientes tratados inicialmente con Txt que cruzaron a Mtx ten�an >carga tumoral: PS bajo, PSA/FA/dolor m�s altos que los pacientes que recibieron antes el MTx y luego Txt (quiz�s por ello menos respuestas) y adem�s estos fueron tratados durante m�s tiempo. De los pacientes del TAX 327, un 23% recibieron 2�l�neas de QT. El tiempo medio a la progresi�n del PSA fue 3,5m para Txt-Mtx y 5,9m para Mtx-Txt y tb >n�ciclos con Txt al principio. El presente estudio s�lo puede resaltar (peq.n� enfermos) que algunos pacientes con CPHR pueden experimentar respuestas a 2�l�neas de QT que estar�an indicadas en enfermos con buen PS. Incluso se plantean que dada la baja tasa de respuestas con Mtx, bien podr�a plantearse la 2�l�nea con s�lo Prednisona (brazo control del EC Saraplatino y deber�a reservarse la combinaci�n Mtx-P para pacientes fit fuera de EC disponibles. El EC fase III SPARC (Saraplatino-prednisona vs Prednisona solo) consigue beneficio en SLP (objetivo ppal del estudio) pero s�lo superior en 2semanas por lo que, se ha puesto en duda su significado y adem�s, sin dif. En SV y con >toxicidad hematol�gica. Con los resultados del ensayo TROPIC (Mtx vs Cabazitaxel), la FDA ha aprobado el uso de Cabazitaxel en pacientes tratados previamente con Docetaxel, demostr�ndose un beneficio en SV (15,1meses vs 12,7m), as� como respuestas del PSA (32% vs 17%)RECIST (14,4 vs 4,4%) y tiempo a la progresi�n (2,8m vs 1,4m). Sin embargo la toxicidad g.3-4 fue N 81%, anemia/trombopenia, astenia y diarrea en 4-10% con 4,9% de muertes t�xicas. Abiraterona..Datos hist�ricos de Mtx-p en 1�l�nea ofrecidos por Tanock en 1996 ofrecen tasa de respuesta del PSA 39% con paliaci�n sintom�tica enel 38% Con mejor�a en la QoL, datos que se confirmaron en el EC CALGB con tiempos a la progresi�n de 3,7m sin demostrar ninguno de ellos un benefic�o en la SVglobal (12meses); sin embargo, debido a los resultados paliativos, el tto fue aprobado. Posteriormente el EC TAX 327 ofreci� una base de datos de pacientes en PT a la primera l�nea y, de esta manera obtener datos de SV en el crossover terap�utic Hau que resaltar que los pacientes tratados inicialmente con Txt que cruzaron a Mtx ten�an >carga tumoral: PS bajo, PSA/FA/dolor m�s altos que los pacientes que recibieron antes el MTx y luego Txt (quiz�s por ello menos respuestas) y adem�s estos fueron tratados durante m�s tiempo. De los pacientes del TAX 327, un 23% recibieron 2�l�neas de QT. El tiempo medio a la progresi�n del PSA fue 3,5m para Txt-Mtx y 5,9m para Mtx-Txt y tb >n�ciclos con Txt al principio. El presente estudio s�lo puede resaltar (peq.n� enfermos) que algunos pacientes con CPHR pueden experimentar respuestas a 2�l�neas de QT que estar�an indicadas en enfermos con buen PS. Incluso se plantean que dada la baja tasa de respuestas con Mtx, bien podr�a plantearse la 2�l�nea con s�lo Prednisona (brazo control del EC Saraplatino y deber�a reservarse la combinaci�n Mtx-P para pacientes fit fuera de EC disponibles. El EC fase III SPARC (Saraplatino-prednisona vs Prednisona solo) consigue beneficio en SLP (objetivo ppal del estudio) pero s�lo superior en 2semanas por lo que, se ha puesto en duda su significado y adem�s, sin dif. En SV y con >toxicidad hematol�gica. Con los resultados del ensayo TROPIC (Mtx vs Cabazitaxel), la FDA ha aprobado el uso de Cabazitaxel en pacientes tratados previamente con Docetaxel, demostr�ndose un beneficio en SV (15,1meses vs 12,7m), as� como respuestas del PSA (32% vs 17%)RECIST (14,4 vs 4,4%) y tiempo a la progresi�n (2,8m vs 1,4m). Sin embargo la toxicidad g.3-4 fue N 81%, anemia/trombopenia, astenia y diarrea en 4-10% con 4,9% de muertes t�xicas. Abiraterona..

24. VINORELBINA Y ESTRAMUSTINA Estudios fase II: actividad sin�rgica de la combinaci�n Estramustina + Vinorelbina/Vinblastina (RO y respuestas del PSA hasta 60%) ECs fase III 1�l�nea: VBL+E mejor que VBL (RO: 25%vs3%, SLP: 3,7vs2,2m, y SV: 12,4vs9,4m) y VNR+HC mejor Meta-an�lisis de Estramustina (+QT) en CPHR: aumento absoluto de SV 9,5%, mejor R del PSA (RR 0,53) Pero ?eventos tromboemb�licos g.3-4 Varios estudios fase II han mostrado actividad sin�rgica de la combinaci�n Estramustina-Vinorelbina, con respuestas del PSA hasta 60% y aunque su uso en primera l�nea en EC fase III demostr� ventajas sobre la VBL en monoterpai (tasa respuesta 25,2% vs 3,2% y SV 12,5m vs 9,4m), bien pod�a ser empleado en l�neas sucesivas tras el Taxotere, en ausencia de una 2�l�nea est�ndar. La combinaci�n de VNR e hidrocortisona ha demostrado en un EC fase III mayor beneficio cl�nico y aumento en la tasa de respuesta del PSA, tiempo a la progresi�n en 1�l�nea; datos que avalan la eficacia de la VNR en el CPHR que por su adecuado perfil de toxicidad, bien podr�a ser una alternativa para 2�l�nea.Varios estudios fase II han mostrado actividad sin�rgica de la combinaci�n Estramustina-Vinorelbina, con respuestas del PSA hasta 60% y aunque su uso en primera l�nea en EC fase III demostr� ventajas sobre la VBL en monoterpai (tasa respuesta 25,2% vs 3,2% y SV 12,5m vs 9,4m), bien pod�a ser empleado en l�neas sucesivas tras el Taxotere, en ausencia de una 2�l�nea est�ndar. La combinaci�n de VNR e hidrocortisona ha demostrado en un EC fase III mayor beneficio cl�nico y aumento en la tasa de respuesta del PSA, tiempo a la progresi�n en 1�l�nea; datos que avalan la eficacia de la VNR en el CPHR que por su adecuado perfil de toxicidad, bien podr�a ser una alternativa para 2�l�nea.

25. QT METRON�MICA Administraci�n continua de bajas dosis, a intervalos regulares, sin descanso y durante largo per�odo de tiempo Target: c�lula endotelial (c�lula tumoral resistente) El desarrollo de terapias antiangiog�nicas en c�ncer ha llevado al desarrollo de dosificaci�n metr�n�mica de quimioter�picos convencionales como la CTX y otras con el renacimiento de antiguos citost�ticos. Estudios precl�nicos demostraron de forma sorprendente, respuestas tumorales potentes y duraderas con el uso de la CTX con dosis metron�micas, en gran n� de modelos tumorales. El target ppal para la terapia antiangiog�nica es la lentamente proliferativa c�lula endotelial tumoral y que es, inadecuadamente interrumpida con protocolos de QT cicl�cas convencionales. En este sentido, las c�lulas tumorales son resistentes a esta concentraci�n. Pero no todos las drogas antineopl�sicas tienen esta capacidad (Adriamicina ni epotilonas). CTX emergi� con gran inter�s tras su utilizaci�n en estudios in vivo de ca.pr�stata pq puede ser administrada cr�nicamente con seguridad y adem�s v�a oral con buena biodisponibilidad. Por otro lado, el grupo de Fontana ha sido el �nico en describir cambios en los niveles plasm�ticos de mol�culas pro- y anti-angiog�nicas en paciente CPHR tratados con QTmetron�mica (CTX, CBX, DEX) encontrando una relaci�n moderada pero significativa entre los niveles VEGF y valor del PSA, sugiriendo que �stos podr�an ser indicadores de la actividad neopl�sica (observaron que los niveles de VEGF se manten�an marcadamente aumentados en pacientes no respondedores y, al contrario que se reduc�an en los que respond�an). Y sin diferencias en el TSP-1 aunqeu sus niveles se manten�an aumentados en lso respondedores (con descenso en la concentraci�n de VEGF). En definitiva, Fontana demostr� que la QTmetron�mica afecta la expresi�n VE-cadherina y los niveles de VEGF en pacientes con CPHR, lo cual los convierte en mardadores farmacodin�micos de respuesta. El desarrollo de terapias antiangiog�nicas en c�ncer ha llevado al desarrollo de dosificaci�n metr�n�mica de quimioter�picos convencionales como la CTX y otras con el renacimiento de antiguos citost�ticos. Estudios precl�nicos demostraron de forma sorprendente, respuestas tumorales potentes y duraderas con el uso de la CTX con dosis metron�micas, en gran n� de modelos tumorales. El target ppal para la terapia antiangiog�nica es la lentamente proliferativa c�lula endotelial tumoral y que es, inadecuadamente interrumpida con protocolos de QT cicl�cas convencionales. En este sentido, las c�lulas tumorales son resistentes a esta concentraci�n. Pero no todos las drogas antineopl�sicas tienen esta capacidad (Adriamicina ni epotilonas). CTX emergi� con gran inter�s tras su utilizaci�n en estudios in vivo de ca.pr�stata pq puede ser administrada cr�nicamente con seguridad y adem�s v�a oral con buena biodisponibilidad. Por otro lado, el grupo de Fontana ha sido el �nico en describir cambios en los niveles plasm�ticos de mol�culas pro- y anti-angiog�nicas en paciente CPHR tratados con QTmetron�mica (CTX, CBX, DEX) encontrando una relaci�n moderada pero significativa entre los niveles VEGF y valor del PSA, sugiriendo que �stos podr�an ser indicadores de la actividad neopl�sica (observaron que los niveles de VEGF se manten�an marcadamente aumentados en pacientes no respondedores y, al contrario que se reduc�an en los que respond�an). Y sin diferencias en el TSP-1 aunqeu sus niveles se manten�an aumentados en lso respondedores (con descenso en la concentraci�n de VEGF). En definitiva, Fontana demostr� que la QTmetron�mica afecta la expresi�n VE-cadherina y los niveles de VEGF en pacientes con CPHR, lo cual los convierte en mardadores farmacodin�micos de respuesta.

26. ESTUDIOS CON QT METRON�MICA El grupo de Nelius realiz� una revisi�n de la literatura entre 1962-2010 acerca de QTmetron�mica en CPHR con la obtenci�n de 446art�culos de los que s�lo 12 fueron �tiles para la publicaci�n; eran estudios fase I/II algunos de ellos randomizados y retrospectivos, cuyo objetivo era determinar si la CTX sola o en combinaci�n ten�a suficiente actividad como para hacer otros estudios (mediante monitorizaci�n PSA, medici�n lesiones, determinaci�n QoL), por tanto, no pueden sacarse conclusiones en t�rminos de SV. La combinaci�n de CTX con otras drogas fue una aproximaci�n te�rica (Talidomida, Estramustina, 5-Fu, Tegafur Vp16, Mtx y tambi�n con Celoxib y dietilestilbrestol) bas�ndose en efectos antiangiog�nicos e inmunomoduladores, simple combinaci�n sin toxicidades a�adidas, sinergismo, etc. En esta �tabla imposible� pueden verse los estudios m�s interesantes con la Respuesta al tto. Nos centraremos sobre todo en la CTX + Dexametasona que es lo que usamos en nuestro medio El grupo de Nelius realiz� una revisi�n de la literatura entre 1962-2010 acerca de QTmetron�mica en CPHR con la obtenci�n de 446art�culos de los que s�lo 12 fueron �tiles para la publicaci�n; eran estudios fase I/II algunos de ellos randomizados y retrospectivos, cuyo objetivo era determinar si la CTX sola o en combinaci�n ten�a suficiente actividad como para hacer otros estudios (mediante monitorizaci�n PSA, medici�n lesiones, determinaci�n QoL), por tanto, no pueden sacarse conclusiones en t�rminos de SV. La combinaci�n de CTX con otras drogas fue una aproximaci�n te�rica (Talidomida, Estramustina, 5-Fu, Tegafur Vp16, Mtx y tambi�n con Celoxib y dietilestilbrestol) bas�ndose en efectos antiangiog�nicos e inmunomoduladores, simple combinaci�n sin toxicidades a�adidas, sinergismo, etc. En esta �tabla imposible� pueden verse los estudios m�s interesantes con la Respuesta al tto. Nos centraremos sobre todo en la CTX + Dexametasona que es lo que usamos en nuestro medio

27. BENEFICIOS DE LA QT metron�mica Qtmetron�mica es efectiva, bien tolerada y segura en CPHR en monoterapia y combinaci�n. La mejor�a del dolor y la QoL la hacen �til para el tto de pacientes sintom�ticos y politratados; menos t�xica y de f�cil manejo comparada con la QT IV por lo que, la convierten en buen candidato para estudios futuros. Sin embargo, necesita una buena adherencia del apciente para un adecuado cumplimiento. Los autores creen que posibles aplicaciones de la misma podr�an ser en: . Pacientes refratarios a Txt . En los intermedios del tto intermitente con Txt . Pacientes ancianos, con comorbilidades o unfit para Txt Adem�s otra ventaja es que es barata y coste-efectiva. Sin embargo, la QTmetron�mica tambi�n puede crear resistencias que son diferentes a las que se forman a las altas dosis de CTX (seg�n estudia el grupo de Emmenegeger en modelos PC-3 de ca.pr�stata humano) y son selectivas para el tipo de dosificaci�n sin entrecruzamiento porque se trata de fen�menos diferentes. Y no s�lo aplicable a la CTX sino tb inhibidores de la Topoisomerasa-I (comprobado en ca.ovario con el Topotecan por Hashimoto). E incluso la admnistraci�n metron�mica de un quimioter�pico dado, se ha propuesto como forma de revertir la resistencia a tal agente in vivo. Por ello, tal descubrimiento cambia la preocupaci�n de que la QTmetron�mica comprometa el uso posterior de QTconvencional aunqeu, generalmente es usada para paciente no elegibles para otro tipo de QT y al contrario, tb explica porqu� pacientes que han sido politratados previamente, responden m�s lentamente a la Qtmetron�mica (altas dosis de QT tienen efecto antitumoral y da�a la vasculatura que r�pidamente sufre reparaci�n pero, si es recurrente, esto produce uan selecci�n de c�lulas tumorales capaces de sobrevivir al efecto antiangiog�nico Pero con la gran cantidad de agentes de probada eficacia en CPHR, existe necesidad de establecer una adecuada secuencia de administraci�n. Qtmetron�mica es efectiva, bien tolerada y segura en CPHR en monoterapia y combinaci�n. La mejor�a del dolor y la QoL la hacen �til para el tto de pacientes sintom�ticos y politratados; menos t�xica y de f�cil manejo comparada con la QT IV por lo que, la convierten en buen candidato para estudios futuros. Sin embargo, necesita una buena adherencia del apciente para un adecuado cumplimiento. Los autores creen que posibles aplicaciones de la misma podr�an ser en: . Pacientes refratarios a Txt . En los intermedios del tto intermitente con Txt . Pacientes ancianos, con comorbilidades o unfit para Txt Adem�s otra ventaja es que es barata y coste-efectiva. Sin embargo, la QTmetron�mica tambi�n puede crear resistencias que son diferentes a las que se forman a las altas dosis de CTX (seg�n estudia el grupo de Emmenegeger en modelos PC-3 de ca.pr�stata humano) y son selectivas para el tipo de dosificaci�n sin entrecruzamiento porque se trata de fen�menos diferentes. Y no s�lo aplicable a la CTX sino tb inhibidores de la Topoisomerasa-I (comprobado en ca.ovario con el Topotecan por Hashimoto). E incluso la admnistraci�n metron�mica de un quimioter�pico dado, se ha propuesto como forma de revertir la resistencia a tal agente in vivo. Por ello, tal descubrimiento cambia la preocupaci�n de que la QTmetron�mica comprometa el uso posterior de QTconvencional aunqeu, generalmente es usada para paciente no elegibles para otro tipo de QT y al contrario, tb explica porqu� pacientes que han sido politratados previamente, responden m�s lentamente a la Qtmetron�mica (altas dosis de QT tienen efecto antitumoral y da�a la vasculatura que r�pidamente sufre reparaci�n pero, si es recurrente, esto produce uan selecci�n de c�lulas tumorales capaces de sobrevivir al efecto antiangiog�nico Pero con la gran cantidad de agentes de probada eficacia en CPHR, existe necesidad de establecer una adecuada secuencia de administraci�n.

28. A debate en la COMPRESI�N MEDULAR Glucocorticoides: Dosis altas (100mg/d�a) vs dosis bajas (16mg) e incluso no (Cochrane*) Valorar estabilidad de la CV: fijaci�n quir�rgica RT externa: dosis y esquema Cirug�a agresiva de debulking: Laminectom�a + estabilizaci�n anterior con metilmetacrilato + RT (ECrandom)** Bloqueo Androg�nico y QT La compresi�n medular de causa neopl�sica es una complicaci�n frecuente del c�ncer que produce dolor y p�rdida potencialmente irreversible de la funci�n neurol�gica. Uno de los tumores que >frecuencia la produce es el ca.pr�stata (+ca.mama y pulm�n) que conjuntamente hacen un 20%; m�s frec son las M1vertebrales que aparecen en el 90% de pacientes con ca-pr�stata (autopsias). Con menos frecuencia aparece la compresi�n medular como forma de presentaci�n del ca.pr�stata (12% con el ca.mama). CVdorsal > CVlumbar > Cvcervical El factor pron�stico principal predictor de la deambulaci�n tras el tto es el estatus neurol�gico pretto La Svmediana es de 6meses (mejor si enf.ambulatorio, CP/CM: 9-10m) y el Riesgo reca�da del 20% con 7meses de intervalo (en nuestro paciente la SV fue de 15meses desde el diagn�stico y recay� a los 7meses) En cuanto al tto es tema de debate la dosis de Glucocorticoides a emplear: Dosis altas (100mg) vs dosis bajas (16mg) e incluso una revisi�n reciente de la Cochrane no encuentra evidencia suficiente de su uso y la dosis apropiada (altas dosis no benefician y s� produen aumento de EA) pero no hay Ecrandom. Al respecto y la dosis altas producen m�s Eas. La RT externa consigue >70% control dolor y 1/3 recuperaci�n de paraparesia (sobre todo si >2sem de instauraci�n y seg�n el tipo tumoral); dosis y esquema seg�n expectativa de vida. Comparaciones retrospectivas revelan que no existe ventaja de la Laminectom�a con RT frente a la RT sin diferencias en el pron�stico. El beneficio de la Cirug�a agresiva de debulking tumoral en el manejo inicial fue mostrado en un Ecrandomizado que compar� la cirug�a descompresiva circunferencial seguida de RT frente a la RT sola; el estudo se interrumpi� prematuramente tras el an�lisis interino que confirm� que el tto combinado ten�a mayor tasa ambulatoria significativa (84% vs 57%) con habilidad para caminar durante mucho m�s tiempo. Un ana�lisis posterior sugiri� una interacci�n entre la edad y el tratamiento (preservaci�n de la deambulaci�n <65a�os pero no en mayores) aunque tb presenta m�s complicaciones.La compresi�n medular de causa neopl�sica es una complicaci�n frecuente del c�ncer que produce dolor y p�rdida potencialmente irreversible de la funci�n neurol�gica. Uno de los tumores que >frecuencia la produce es el ca.pr�stata (+ca.mama y pulm�n) que conjuntamente hacen un 20%; m�s frec son las M1vertebrales que aparecen en el 90% de pacientes con ca-pr�stata (autopsias). Con menos frecuencia aparece la compresi�n medular como forma de presentaci�n del ca.pr�stata (12% con el ca.mama). CVdorsal > CVlumbar > Cvcervical El factor pron�stico principal predictor de la deambulaci�n tras el tto es el estatus neurol�gico pretto La Svmediana es de 6meses (mejor si enf.ambulatorio, CP/CM: 9-10m) y el Riesgo reca�da del 20% con 7meses de intervalo (en nuestro paciente la SV fue de 15meses desde el diagn�stico y recay� a los 7meses) En cuanto al tto es tema de debate la dosis de Glucocorticoides a emplear: Dosis altas (100mg) vs dosis bajas (16mg) e incluso una revisi�n reciente de la Cochrane no encuentra evidencia suficiente de su uso y la dosis apropiada (altas dosis no benefician y s� produen aumento de EA) pero no hay Ecrandom. Al respecto y la dosis altas producen m�s Eas. La RT externa consigue >70% control dolor y 1/3 recuperaci�n de paraparesia (sobre todo si >2sem de instauraci�n y seg�n el tipo tumoral); dosis y esquema seg�n expectativa de vida. Comparaciones retrospectivas revelan que no existe ventaja de la Laminectom�a con RT frente a la RT sin diferencias en el pron�stico. El beneficio de la Cirug�a agresiva de debulking tumoral en el manejo inicial fue mostrado en un Ecrandomizado que compar� la cirug�a descompresiva circunferencial seguida de RT frente a la RT sola; el estudo se interrumpi� prematuramente tras el an�lisis interino que confirm� que el tto combinado ten�a mayor tasa ambulatoria significativa (84% vs 57%) con habilidad para caminar durante mucho m�s tiempo. Un ana�lisis posterior sugiri� una interacci�n entre la edad y el tratamiento (preservaci�n de la deambulaci�n <65a�os pero no en mayores) aunque tb presenta m�s complicaciones.

29. ZOLEDR�NICO REDUCE EVENTOS �SEOS - En CPHR: A los 15meses, Zometa se asoci� con menor incidencia de EREs significativa frente al grupo placebo (19% vs 38%) uqe supone un 53% de reducci�n del riesgo de experimentar un ERE con Zometa. Excluyendo el 1er ERE, el riesgo de experimentar subsecuentes EREs fue reducido en un 40% por Zometa. Tb demuestra una reducci�n en la tasa de Morbilidad �sea incluyendo fracturas asintom�ticas (30% vs 41%). Difernecias significativas en la incidencia de fractura patol�gica con Zometa (13% vs ��%) pero sin diferencias en la proporci�n de enfermos que experimentan otros EREs a los 15m: RT, compresi�n medular, cirug�a, cambio de tto o respuesta �sea. La SV, tiempo a la progresi�n y progresi�n �sea fue similar en ambos grupos. A los 24meses, el tiempo hasta el 1er ERE fue 6m m�s largo para el grupo de Zometa con una reducci�n del 36% en el riesgo de cualquier ERE. Mejor respuesta del dolor con Zometa indicando su efecto paliativo. - En CPHS (estudio no comparativo 12m): la mayor�a de pacientes (88%) no experiment� EREs, 9% tuvo 1ERE y 3% m�ltiples EREs sin alcanzar el tiempo al 1erERE. La densidad �sea en CV/cadera aument� significativamente tras la terapia con Zometa. - En pacientes con CPHR, se objetiv� una reducci�n en la tasa urinaria de marcadores de recambio �seo (N-telop�ptido, creatinina y piridolina) y menos pacientes en el grupo de Zometa mostraron incremento de marcadores de formaci�n �sea (FA: 0,7 vs 33,7%). Se observ� que los pacientes con niveles elevados de N-telop�ptido tuvieron mayor riesgo de progresi�n de la enfermedad que aquellos con niveles bajos. - En CPHS, tb se reujeron los niveles de N-telop�ptido y FA tras el tto con Zometa. Zometa es bien tolerado con EA en un 35,2% que son moderados (artromialgias, pirexia y n�useas) y se mantienen en el tiempo hasta los 24m de tto. El riesgo de ONM (6%) puede minimizarse con las medidas preventivas y adem�s, se recomienda la adminsitraci�n concomitante de Ca/vitD y control de la f.renal en pacientes bajo tto con Zometa. Resulta coste-efectiva en un estudio realizado en ca.mama pero precisa de otros para posicionarse entre los Bifosfonatos. - En CPHR: A los 15meses, Zometa se asoci� con menor incidencia de EREs significativa frente al grupo placebo (19% vs 38%) uqe supone un 53% de reducci�n del riesgo de experimentar un ERE con Zometa. Excluyendo el 1er ERE, el riesgo de experimentar subsecuentes EREs fue reducido en un 40% por Zometa. Tb demuestra una reducci�n en la tasa de Morbilidad �sea incluyendo fracturas asintom�ticas (30% vs 41%). Difernecias significativas en la incidencia de fractura patol�gica con Zometa (13% vs ��%) pero sin diferencias en la proporci�n de enfermos que experimentan otros EREs a los 15m: RT, compresi�n medular, cirug�a, cambio de tto o respuesta �sea. La SV, tiempo a la progresi�n y progresi�n �sea fue similar en ambos grupos. A los 24meses, el tiempo hasta el 1er ERE fue 6m m�s largo para el grupo de Zometa con una reducci�n del 36% en el riesgo de cualquier ERE. Mejor respuesta del dolor con Zometa indicando su efecto paliativo. - En CPHS (estudio no comparativo 12m): la mayor�a de pacientes (88%) no experiment� EREs, 9% tuvo 1ERE y 3% m�ltiples EREs sin alcanzar el tiempo al 1erERE. La densidad �sea en CV/cadera aument� significativamente tras la terapia con Zometa. - En pacientes con CPHR, se objetiv� una reducci�n en la tasa urinaria de marcadores de recambio �seo (N-telop�ptido, creatinina y piridolina) y menos pacientes en el grupo de Zometa mostraron incremento de marcadores de formaci�n �sea (FA: 0,7 vs 33,7%). Se observ� que los pacientes con niveles elevados de N-telop�ptido tuvieron mayor riesgo de progresi�n de la enfermedad que aquellos con niveles bajos. - En CPHS, tb se reujeron los niveles de N-telop�ptido y FA tras el tto con Zometa. Zometa es bien tolerado con EA en un 35,2% que son moderados (artromialgias, pirexia y n�useas) y se mantienen en el tiempo hasta los 24m de tto. El riesgo de ONM (6%) puede minimizarse con las medidas preventivas y adem�s, se recomienda la adminsitraci�n concomitante de Ca/vitD y control de la f.renal en pacientes bajo tto con Zometa. Resulta coste-efectiva en un estudio realizado en ca.mama pero precisa de otros para posicionarse entre los Bifosfonatos.

30. RESPUESTA FOSFATASA ALCALINA

31. QU� HUBI�RAMOS HECHO AHORA? Retirada AA y� (no Ketoconazol) Abiraterona o MDV310 1�l�nea: Docetaxel-Prednisona (y tb Retratamiento) 2�l�nea: Cabazitaxel o Abiraterona 3�l�nea: Abiraterona o Cabazitaxel? 4�l�nea: QT metron�mica Nuevos opi�ceos: Oxicodona-Naloxona Ac.Zoledr�nico antes o Denosumab Descompresi�n quir�rgica �circunferencial�de CV? + RT (< 65a�os y < 48h de paraplejia)

32. �No todo lo que cuenta puede ser contado y no todo lo que puede ser contado cuenta� (Albert Einstein)