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Imunoterapia 2007

Imunoterapia 2007. Dr. Ataualpa P. Reis. Professor de Pós-Graduação da UFMG e da Santa Casa de Misericórdia de Belo Horizonte. IV Diretrizes Brasileiras para o Manejo da Asma- 2006. Imunoterapia. Extrato alergênico tem que ter as características:.

Antony
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Imunoterapia 2007

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  1. Imunoterapia 2007 Dr. Ataualpa P. Reis Professor de Pós-Graduação da UFMG e da Santa Casa de Misericórdia de Belo Horizonte

  2. IV Diretrizes Brasileiras para o Manejo da Asma- 2006

  3. Imunoterapia Extrato alergênico tem que ter as características: • Ser específico e baseado nos achados da investigação que correlaciona com os sintomas • Evitar o preparo de extratos com mais de 3 alérgenos devido a diminuição da potência • Sempre que possível ser padronizado, de preferência em Unidades de Massa – permite o conhecimento da dose do alérgeno(position statement da OMS)

  4. Imunoterapia específicaIV Diretrizes Brasileiras para o Manejo da Asma-2006 • Deve ser usada como parte da Estratégia Global que inclue farmacoterapia e controle ambiental.. • A indicação deve basear-se na avaliação adequada da etiologia alérgica e demonstrada pela presença de IgE específica para alérgenos ambientais. • Deve ser administrada por especialista treinado para reações anafiláticas. • O método deve ser de injeções subcutâneas e os antígenos devem ser padronizados. Estudos recentes demonstram que as IT sublingual com doses elevadas de antígenos podem ter eficácia. • Não deve ser usada com os pacientes de grande redução do fluxo aéreo, (asmáticos graves), em asma leve e com uso de betabloqueadores. • A IT pode ser indicada entre as idades de 5 e 60 anos. • A IT não está indicada em pacientes que respondem à profilaxia ambiental e ao tratamento farmacológico.

  5. Imunoterapia específica Joint Task Force-2006-AAAAI A imunoterapia é efetiva para Rinite Alérgica, Asma Alérgica e Hipersensibilidade a picada de insetos. Ela pode prevenir o aparecimento de Asma em pacientes com Rinite Alérgica Portanto ela deve ser considerada como opção de tratamento nestas patologias Linda Cox- Allergen Immunotherapy Practice Parameters-Update-2006 Harold Nelson- JACI abril 2007 ;119:769-77

  6. Imunoterapia Resposta Clínica Till Francis, Nouri-Aria e Durham SR JACI 2004;113:1025-34 Akdis M e Akdis CA JACI abril 2007; 11:780-89.

  7. Stephen Durham AAAAI-2008

  8. Efeitos da Imunoterapia RESPOSTA CLÍNICA ↓ REAÇÃO CUTÂNEA TARDIA /IMEDIATA IT Imunidade Humoral ↑ IgG4; ↑ IgA2 Inibição resposta IgE Célula TH1 Célula Treg Durham SR AAAAI Annual Meeting,2007

  9. Stephen Durham AAAAI-2008

  10. Stephen Durham AAAAI-2008

  11. IT confere benefício a longo prazo, pelo menos 3 anos após descontinuação. Durham SR et al NEJM 1999;341:468-75 Niggemann B et al Allergy 2006;61:855-9 Valorvita E et al JACI 2006;117:121 Em crianças demonstrou-se que a IT: Previne o início de novas sensibilizações. Pajno GB Clin Exp Allergy 2001;31:1392-7 Reduz a progressão da rinite para asma. Moller et al. (PAT-study) JACI 2002;109:251-6 A idade ideal é após os 5A mas pode ser antecipada(A). Allergen Immunotherapy Practice Parameters-Update-2006 Imunoterapia-benefícios

  12. Reação local : Leve ( <20 mm/ 48h); Intensa ( > 20mm/ 48h). A reação local intensa não significa predisposição para reação sistêmica(evidência B) Reação sistêmica: Sistêmica branda: rinite ou asma leve. Sistêmica sem risco de vida: urticária, angioedema ou asma grave. Choque anafilático- é raro em protocolos apropriados(C) O uso prévio de antihistamínico pode minimizar? Limitações da Imunoterapia Específica Linda Cox- Allergen Immunotherapy Practice Parameters-Update-2006 Harold S Nelson JACI abril 2007;119:769-77.

  13. Eficácia de Imunoterapia em Rinite Alérgica 14 12 Média 45% 10 8 6 4 2 0 Nenhuma Baixa Moderada Alta < 30% 30-44% 45-59% > 60% Eficácia Clínica-Cohcrane meta análise (em 22 trabalhos e 972 pacientes duplos cegos entre 1966-2002 Wilson DR, Lima MT, Durham SR Allergy. 2005 Jan;60(1):4-12

  14. Stephen Durham AAAAI-2008

  15. Eficácia de Imunoterapia em Asma 5 Média 40% 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Nenhuma Baixa Moderada Alta Eficácia Clínica (em 16 estudos duplos cegos sintomas/medicação entre 80 e 97) < 30% 30-44% 45-60% > 60% Confirmado por Abramson MJ-Cochrane Database 2006 Com 75 estudos e 3506 pacientes

  16. Desenvolvimento de Novas Sensibilizações em 123 Crianças monosensibilizadas com 6 anos de acompanhamento Pajno GB et als Clin Exp Allergy 2001;31:1392-7 100 90 80 70 60 Percentagem de novas sensibilizações 50 40 30 20 10 0 IT Controle

  17. A IT é Capaz de Prevenir Asma? Crianças com Rinite recebendo imunoterapia específica desenvolveram asma em 28% enquanto que crianças não tratadas desenvolveram em 78%. Johnstone &Dutton,Pediatrics 1968 Crianças com Rinite provocada por polens que usaram imunoterapia por 3 anos tiveram efeito preventivo de asma, medida por avaliação clínica e teste de provocação Moller et als,JACI 2002;109:251-257 Novembre E et als, JACI 2004; 114:851-57

  18. Duração dos efeitos clínicos em IT por 3 anos após o término: Vários trabalhos com IT por 3 anos demonstram que após cessar a IT ( alguns até por 7 a 12 anos) permanece o efeito clínico e comparável aos que mantêm a imunoterapia, bastante diferente dos controles Durham SR et al NEJM 1999;341:468-75 Niggemann B et al Allergy 2006;61:855-9 Valorvita E et al JACI 2006;117:121 Eng PA et als Allergy 2006;61:198-201 Canonica G.W. et als Allergy 2007;62:317

  19. 1-A imunoterapia modifica o curso natural de uma doença alérgica, previne novas sensibilizações, reduz a inflamação e a hiperreatividade brônquica e reduz a progressão da Rinite Alérgica para Asma 2-A eficácia da IT continua após a sua cessação 3-Como não existe controle completo da Asma com farmacoterapia é necessário reconhecer que a IT poderá ser uma solução para esta meta 4-Para o horizonte existem grandes desafios em desenvolvimento. Imunoterapia: conclusão do presente e do futuro Finegold I. Allergen Immunotherapy: present and future…a review Allergy Asthma Proc. 2007;28(1):44-9.

  20. A maioria dos medicamentos antialérgicos visa o controle dos sintomas, a melhora da função pulmonar ou o aumento da qualidade de vida. Os corticóides inalados são ainda capazes de impedir a destruição da mucosa e do epitélio brônquico, mas não alteram o curso natural da doença, bem como não impedem o remodelamento? 50% dos pacientes nos USA descontinuam a terapia prescrita. Imunoterapia é capaz de modificar o curso natural da doença por alteração do balanço TH-2/TH-1 ou estimular as células reguladoras. Drogas X Imunoterapia em Alergia APReis-Climed

  21. Imunoterapia Local Imunoterapia Nasal: Em estudos duplo cego foram demonstrados algum resultado em Rinite Alérgica, mas atualmente caíram em descrédito. Kowalski ML - Allergy 2006;61:791-5. Imunoterapia Oral: A documentação de eficácia clínica e segurança é insuficiente e não existe indicação para o seu uso clínico. Harold S Nelson JACI 2007;119:769-77. Imunoterapia Sub-lingual: Estudos duplo cego controlados demonstram eficácia em Rinite e Asma Alérgica mas tem como limitante a necessidade de doses do alérgeno muita altas. É contudo segura e oferece possibilidade para uso em crianças < 5 anos, em alergia alimentar e dermatite atópica.

  22. Imunoterapia sublingual é efetiva para adultos e provavelmente para crianças, porém em altas doses. São necessários mais estudos para se confirmar a dose ótima de ITSL em adultos. Vários estudos foram realizados em crianças, porém existem muita deficiências nestas avaliações. Doses acumulativas de manutenção variaram de 0.017 até > 500 x a dose da ITSC. A frequência variou de 1x/dia até 1x/semana e a duração de 2M até 5A Imunoterapia-Practice Parameter em 2006-Update Linda Cox- AAAAI Conference 2007 Cox LS et als- JACI 2006;17:1021-35.

  23. Passalacqua G and Durham SR- JACI 2007;119:881-91.

  24. Imunoterapia Sub lingual 1- Em recente estudo Cochrane de meta-análise ITSL demonstrou eficácia em Rinite Alérgica (Calderon MA et als-Cochrane Database Syst Rev 2007;1:CD001936 2- Em estudo Cochrane de meta-análise ITSL demonstrou eficácia em Asma(Calamita.T-Allergy 2006;61:1162-72) 2- Estudo comparativos de ITSC e ITSL são pequenos e não permitem conclusões 3- O mecanismo parece ser diferente da via sub cutânea e mais provavelmente se deve a indução de tolerância imunológica por imunomodulação de cels T 4- ITSL está liberada para comercialização na Europa mas não tem licença pelo FDA nos USA. 5- No Brasil há necessidade de estudos que comprovem as doses ótimas e a eficácia clínica APReis 2007

  25. 628 adultos usaram Grass SAR Foram tratados com placebo ou 100 IR, 300 IR ou 500 IR em comprimidos contendo 5 espécies de grass polens e iniciando 4 meses antes da estação polínica As 2 doses mais altas reduziram significantemente os sintomas em 24 e 27%. As doses mais baixa (100 IR) não apresentou redução Eficácia de ALK Grass Tablets Didier- JACI 2008

  26. 351 adultos com riniconjuntivite moderada e grave usaram Grass SAR com 15 μg de GRAZAX por 2 anos Houve redução de 36% dos sintomas de rinoconjuntivite no grupo ativo comparado ao placebo(p<0.0001) e diminuição de 46% no uso de medicação(p<0.0001) Houve em paralelo aumento de Ac bloqueadores de IgE aos 10 e 22 meses de tratamento Eficácia de ALK Grass Tablets Dahl et al JACI 2008;121:512-18

  27. • Os atuais extratos alergênicos modificados apenas demonstraram menores efeitos colaterais. Harold S.Nelson –JACI 2007;119:769-77. • O fracionamento de alérgenos (epítopos) em pequenos péptides capazes de estimular células T e aumentar IL-10 que não são reconhecidos por IgE ligada a mastócitos é bastante promissor. Mark Larché- JACI 2007;119:906-9. • Alérgenos recombinantes semelhantes aos naturais são usados para diagnóstico e terapia e podem ter modificação seqüencial para diminuir efeitos colaterais em imunoterapia. Rudolf Valenta e Verena Niederberger JACI 2007;119:826-30 Futuro da Imunoterapia Apreis-Climed

  28. Futuro da Imunoterapia Experiência Clínica com Alérgenos Recombinantes Coquetéis com alérgenos recombinantes podem ser usados em protocolos de imunoterapia convencional. O uso de tecnologia de clonagem molecular tornou possível estabelecer estruturas primárias e mesmo tridimensionais de antígenos de ácaros,polens,baratas,animais e alimentos e estabelecer um GenBank . Estes antígenos podem ser expressados em bactérias,células de insetos e plantas podendo serem produzidos em grande quantidade e alto grau de pureza. Karla Arruda-AAAAI Conference San Diego-2007 Fátima Ferreira-AAAAI Conference San Diego-2007

  29. Prof.Dr. José Seba- 2001-Editorial da Rev.Bras.Alerg.Imunopatol.24;5:171-72.

  30. Experimentais em modelo de ratos - Transferências de TH2 induz eosinofilia, hipersecreção de mucos e hiperreatividade de vias respiratórias. - Não se consegue induzir asma ou reações alérgicas em animais com deficiências genéticas para TH2. - Animais transgênicos que expressam exagero de TH2 exibem eosinofilia, hipersensibilidade respiratória, remodelamento. No homem - Alérgenos evocam resposta TH2 em atópicos. - TH2 acumulam muito em orgãos alvos de atópicos. - Imunoterapia muda a resposta de TH2 para TH1. Evidências que Suportam a Hipótese TH2 APReis-Climed

  31. Predisposição genética Não segue as leis mendelianas simples, e sim desordens complexas poligênicas envolvendo gens múltiplos. Fatores antes do nascimento Exposição a alérgenos pela mãe e estímulo ao feto. Mudança de TH1 para TH2 para se evitar rejeição ao feto. Progesterona induz a formação de IL4. Fatores após o nascimento Estímulos logo nos primeiros anos por alérgenos ambientais, agentes infecciosos, flora comensal. Mecanismos Responsáveis por Resposta TH2 em Atópicos APReis-Climed

  32. Fatores que Favorecem o Balanço TH1 e TH2 Durante a Infância Adaptado de Romaganani, S. JACI 105:399-407, 2000 Mudanças na flora comensal Endotoxinas bacterianas Aumento na exposição a infecção natural Vacinação anti-TBC Imunoterapia específica TH2 Exposição a alérgenos ambientais Infecções virais Alimentação materna e do lactente Exposição a fumaça de cigarro TH1

  33. Controle de Exposição e Imunoterapia em Patologias Alérgicas Gestação Gestação Seleção de cels T Alérgenos Infecção viral Fumaça cigarro Crianças até 2/3 anos Controle Ambiental Infecção Natural TH2 TH1 Alérgenos Imunoterapia Consolidação de TH2 Consolidação de TH1 Crianças maiores e adultos Alérgenos Inflamação (H.R.-ALERGIAS) Controle de exposição da mãe Reis,AP-Pediatria (São Paulo) 20(2):106-111,1998

  34. A Imunoterapia Específica pode Alterar o Curso Natural da Doença Alérgica? • Produz redução da inflamação • Produz redução da hiperreatividade brônquica não específica • Previne novas sensibilizações IgE específicas • Previne asma em pacientes com Rinite Alérgica • Permanece efeito após cessar a imunoterapia

  35. S.Durham- AAAAI 2004

  36. Futuro da ImunoterapiaModuladores das Citocinas Anti-IL-5 Anticorpo monoclonol humanizado –1 dose injetável reduz os eosinófilos circulantes por 3 meses e impede o seu recrutamento em dose desafio Anti-IL-9 Anticorpo monoclonal humanizado-inibe a expressão de IL-5 e IL-4 e está em desenvolvimento clínico. Anti-IL-13 Sinaliza através de receptores de IL-4 e 1 anticorpo monoclonal humanizado tem sido trabalhado bem como 1 proteína solúvel de fusão capaz de bloquear seus efeitos(IL-13Rα2-Fc) Climed-APReis

  37. Futuro da Imunoterapia IL-12 A imunização juntamente com um adjuvante e logo aos 1 ou 2 anos de idade pode resultar no aumento de IgG sem o correspondente aumento de IgE(Holt et als-2.000). Imunoterapia com DNA de bactéria Alérgenos combinados com DNA induz preferencialmente TH-1 via INF-γ e reduz substancialmente alergenicidade sendo grande promessa atual para uso no homem(Editorial do JACI-2.000) Terapia Genética Como as doenças atópicas são poligênicas é muito pouco provável que este tipo de tratamento tenha valor em futuro próximo(Barnes,P.-JACI-2.000). APReis-Climed

  38. O receptor solúvel é montado por engenharia genética e usado por via inalatória 1 x/semana Funciona se ligando a IL-4 e impedindo que esta se ligue aos seus receptores celulares e bloqueando a transformação de T em TH-2 e diminuindo IL-5,IL-9 IL-13 e mais IL-4 Impede também as ações de IL-4 sobre a expressão de moléculas de adesão(VCAM-1),responsáveis pela ativação de eosinófilos Impede que IL-4 induza a proliferação de Linfócitos B e produção de IgE. Futuro da ImunterapiaReceptor Solúvel para IL-4 APReis-Climed

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