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MISE AU POINT D’HYPERLEUCOCYTOSE Pr Dominique BRON

MISE AU POINT D’HYPERLEUCOCYTOSE Pr Dominique BRON. DES Med . Interne, 2004. Lymphomes et leucémies lymphoides chroniques. Leucémie aigue lymphobl. L. M. C. M. Vaquez. Leucémies aigues. Leucémies aigues myelobl. Thrombocythémie. EXAMEN HEMATOLOGIQUE NORMAL. CAS # 1. Anamnèse

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MISE AU POINT D’HYPERLEUCOCYTOSE Pr Dominique BRON

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  1. MISE AU POINT D’HYPERLEUCOCYTOSEPr Dominique BRON DES Med . Interne, 2004

  2. Lymphomes et leucémies lymphoides chroniques Leucémie aigue lymphobl. L. M. C. M. Vaquez Leucémies aigues Leucémies aigues myelobl. Thrombocythémie

  3. EXAMEN HEMATOLOGIQUE NORMAL

  4. CAS # 1 • Anamnèse • Homme de 45 ans – 70 kg / 172 cm • Antécédents personnels et familiaux : sans particularités • Découverte fortuite d’une hyperleucocytose à l’occasion d’un « check-up » • A l’examen, on palpe une rate assez dure 1 TDD sous le rebord costal • Pas de ganglions, ni d’hépatomégalie

  5. CAS # 1

  6. HYPERLEUCOCYTOSE> 10.000 GB/mm³ - Cellules anormales - Blastes - Cellules normales Neutrophilie (> 7500/mm³) Lymphocytose (> 5000/mm³) Monocytose (> 800/mm³) Eosinophilie (> 400/mm³) Basophilie (> 100/mm³) LALMMCLMCLNH Infections ? Inflammations ?

  7. TYPAGE LYMPHOCYTAIRE: VALEURS NORMALES

  8. CAS # 1 • Anamnèse • Homme de 45 ans – 70 kg / 172 cm • Antécédents personnels et familiaux : sans particularités • Découverte fortuite à l’occasion d’un « check-up » • A l’examen, on palpe une rate assez dure 1 TDD sous le rebord costal • Pas de ganglions, ni d’hépatomégalie • Examens complémentaires • CRP : < 0.5 mg/dl , LDH : N , Sérologie virale : banale • Marqueurs lymphocytaires : 45% de lymphocytes B (monoclonalité IgM, λ) CD5- CD23- FMC7+, CD25+ • Echo rétropéritonéale : GGL = 0, foie: N, rate: 550cc homogène • (Phases acides résistantes au tartrate +)

  9. LYMPHOCYTOSE > 4.500 Ly/mm³ + Lymphocytes atypiques Sérologie EBV Aspiration médullaire (morpho, caryo, cult, bio mol) ou biopsie osseuse - + - + Pas monocl B monoclonaux Sérologie CMV (T8) ↑↑ «  hépatite ((T8↑↑) «  toxoplasmose «  HIV (T4 ↓) Drogues: PAS phénytoïne Mononucléose infectieuse (T8↑↑, T4/T8↓) LLC/HCL /LNH LAL (blastes+) MM (Ig intraC) Ou ATCL/LGL LNH T leucémisé. S.Sézary (T4 ↑↑) Virose brucellose mycoplasme pertussis TBC MAI sarcoidose Wegener syphilis III Thyreotoxicose Ins. surrénale A T monoclonaux C

  10. LYMPHOCYTOSE > 4.500 Ly/mm³ + Lymphocytes atypiques Sérologie EBV Aspiration médullaire (morpho, caryo, cult, bio mol) et biopsie osseuse - + - + Pas monocl B monoclonaux Sérologie CMV (T8) «  hépatite ((T8) «  toxoplasmose «  HIV (T4 ) Drogues: PAS phénytoïne Mononucléose infectieuse (T8, T4/T8) LLC/HCL /LNH LAL (blastes+) MM (Ig intraC) Ou ATCL/LGL LNH T leucémisé. S.Sézary (T4 ) Virose brucellose mycoplasme pertussis TBC MAI sarcoidose Wegener syphilis III Thyreotoxicose Ins. surrénale A T monoclonaux C

  11. CAS # 2 • Anamnèse • Homme de 72 ans – 85 kg / 180 cm • ATCD : cardiopathie hypertensive sous traitement • Plaintes : fatigue, anorexie, subpyrexie le soir (jusqu’à 377) • Examen clinique - TA : 15/9 – RC : 90’ régulier • GGL : 0, foie : N, rate sensible mais non augmentée

  12. CAS # 2

  13. CAS # 2 • Anamnèse • Homme de 72 ans – 85 kg / 180 cm • ATCD : cardiopathie hypertensive sous traitement • fatigue, anorexie, subpyrexie le soir (jusqu’à 377) • Examen clinique : TA : 15/9 – RC 90’ régulier • GGL : 0, foie : N, rate sensible mais non augmentée • Examens complémentaires • Sérologie virale : sans particularité • Ponction sternale : moelle riche, dysmyélopoïèse, excès de monocytes (35%) • Urée : 65 mg/dl, créatinine : 1.6 mg/dl, iono : N, acide urique : 8.1 mg/dl • Echo splénique : rate hétérogène 450cc (N<250) • Lysosyme : 55 mg/dl (N<15 ) • CRP : < 0.5

  14. MONOCYTOSE > 800/mm³ + +++ INFECTIONSbact (brucellose, TBC, lèpre, endocardite subaigue) - protoz (malaria), - rickettsie (typhus, F des Mont Roc) COLLAGENOSE - arthrite rhumatoïde, - LED, - polyartérite DESORDRES GASTRO-INTESTINAUX - diarrhées, - colite ulcéro-hémorragique - maladie de Crohn HEMOPATHIES BENIGNES - ITP, - post-splénectomie, - post neutropénie, - post hémolyse NEOPLASIE INFLAMMATION D’ORIGINE X SARCOIDOSE Aspiration + biopsie médullaire • SMD • SMP • MM • LA • Histiocytose

  15. OVERLAP BETWEEN HEMOPATHIES RAEBT MDS/AML AML RA RAEB RAS AA PNH MDS/AA CMML SMP

  16. CLASSIFICATION OMS • Anémie réfractaire +/- sidéroblastes • Cytopénie réfractaire « multilignée » • Syndrome 5q- (plaquettes souvent ↑, peu d’évolution en LA) • AREB (Bl : 5-20%) (type I > 10%) (type II > 20%) • Syndrome mixte: SMD/SMP, LMMC • AREB > 20% = LA

  17. PRONOSTIC DES MYELODYSPLASIES

  18. HOW FREQUENT IS CMML ? 15% 36% 8% 26% 15% Greenberg et al, Blood, 1997

  19. PROGNOSTIC PARAMETERS IN CMML • Hgb level (≥ 12 g/dl) • Plt (< 100.000/µl) • WBC (> 10.000/µl) • monocytes (> 4.000/µl) • lymphocytes (> 2.500/µl) • circulating immature myeloid cells (IMC) • LDH (> 700 U/l) • % BM blasts ( > 10%) • low % of erythroid cells (≤ 10%) • high myeloid/erythroid ratio ( > 6) • karyotype Onida et al, Blood, 2002

  20. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 1000 2000 3000 probability OS (days) THERAPEUTIC APPROACHES IN CMML allogeneic transplantation • N = 50 • related (N =47) or unrelated (N = 7) transplants • median age: 44 y (19 -61) • median follow-up of 40 mo 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 5 y estimated DFS: 18% 5 y estimated OS: 21% probability 0 500 1000 1500 2000 DFS (days) Kröger al, Br J Haematol, 2002

  21. CAS # 3 • Anamnèse : • Homme de 68 ans – 81 kg / 178 cm • PLAINTES : Fatigue, gonflement dans le cou non douloureux, Dyspnée au moindre effort, • troubles de la concentration, bourdonnements d’oreille , rares TN • ATCD : père mort de maladie de HK à 45 ans • A l’EXAMEN : adénopathies (1.5 à 2.5 cm ) cervicales, axillaires, inguinales bilatérales, rate non palpée, pâleur, tachycardie

  22. CAS # 3

  23. CAS # 3 • Anamnèse : • Homme de 68 ans – 81 kg / 178 cm • Fatigue, gonflement dans le cou non douloureux, rares TN • Dyspnée au moindre effort, troubles de la concentration, bourdonnements d’oreille • ATCD : père mort de maladie de HK à 45 ans • A l’examen : adénopathies (1.5 à 2.5 cm ) cervicales, axillaires, inguinales bilatérales, rate non palpée, pâleur, tachycardie • Examens complémentaires : • Marqueurs lymphocytaires : population monoclonales de lymphocytes B 90% (CD5+, CD23+, CD19+, FMC7 - , IF faible) • LDH  : 1500 (N < 500)mU/l, Haptoglobine : 5 (<N )mg/dl , Coombs : + Bili : N, Echo corps entier : polyadénopathies hypoéchogènes sus- et sous- diaphragmatiques, rate = 300cc

  24. DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL DES LYMPHOCYTOSES B °MCL = mantle cell lymphoma ou L. du manteau +SLV = Lymphome splénique villeux

  25. CAS # 4 • Anamnèse : • Femme de 36 ans – 49 kg / 165 cm • ATCD : dépression en 2000 avec internement, sous Prozac • Fatigue intense (artiste peintre qui a stoppé son métier), TN+, amaigrissement de 5 kg en 2 mois, anorexie surtout viande • Examen clin. : pte amaigrie, GGL = 0, HSM = 0, Co-Po = SP • Médicaments : Prozac, Loramet, Xanax

  26. CAS # 4

  27. CAS # 4 • Anamnèse : • Femme de 36 ans – 49 kg / 165 cm • ATCD : dépression en 2000 avec internement, sous Prozac • Fatigue intense (artiste peintre qui a stoppé son métier), TN+, • amaigrissement de 5 kg en 2 mois, anorexie surtout viande • Examen clinique : pte amaigrie, GGL = 0, HSM = 0, Co-Po = SP • Médicaments : Prozac, Loramet, Xanax • Examens complémentaires : • Vitamine B12, acide folique : NL, Tests thyroïdiens : N • Sérologie virale : CMV IgG+, HIV-, Toxo IgG+, EBV IgG+, HBV : Ag Au+ • Bilirubine, GOT, GPT : NL, CRP: NL • Marqueurs lymphocytaires: pas de monoclonalité, rapport T4/T8 : 1.1 • Ponction sternale : 49% d’une population blastique (MPO+, CD33+, CD15+) • compatible avec une « leucémie aigue myéloblastique “

  28. CAS # 5 • Anamnèse : • Homme de 74 ans – 80 kg/ 170 cm • ATCD : adénome prostatique opéré (découverte d’un adénoC in situ) • Hypercholestérolémie traitée par Lipitor • Plaintes : fatigue, anorexie , douleurs dorsales , vertiges, bourdonnements d’oreille, angor à l’effort • Ex clinique : TA : 14/8 , GGL : 0, HSM : 0, • Douleurs osseuses + , rate 0 ↑↑ ↑↑

  29. CAS # 5

  30. LES SYNDROMES MYELOPROLIFERATIFS

  31. CAS # 5 • Anamnèse : • Homme de 74 ans – 80 kg/ 170 cm • ATCD : adénome prostatique opéré (découverte d’un adénoC in situ) • Hypercholestérolémie traitée par Lipitor • Plaintes : fatigue, anorexie, douleurs dorsales, vertiges, bourdonnements d’oreille, angor à l’effort • Ex clinique : TA : 14/8 , GGL : 0, HSM : 0, douleurs osseuses + , rate 0 • Examens complémentaires : • Ponction sternale : aspiration impossible  biopsie osseuse • Caryotype : N (biol mol pour BCR/ABL : -) , réticuline : importante fibrose • PSA : 9.5 (N < 5) U/l, Echo rate : N, Ferritine normale • Marqueurs lymphocytaires: normaux, T4/T8: 1.7, • Scintigraphie osseuse : hypercaptation vertèbres D9-D10-D11-D12-L5 • CT scan : infiltration ostéoblastique des vertèbres dorsolombaires(D12) ↑↑ ↑↑

  32. CAS # 6

  33. CAS # 6 • Anamnèse • Femme de 22 ans - 50 kg / 169 cm • Plaintes : 0 – découverte fortuite d’une hyperleucocytose • ATCD : RAS • Toxique / médicaments : 0 • Tabac : 1 ½ paquet / jour • Ex clinique : pte maigre, GGL : 0, HSM : 0, CO – PO : RAS • Examens complémentaires • Sérologie virale : Normale , CRP, VS, fibri : N • Marqueurs lymphocytaires : Discrète augmentation des lymphocytes B (25%) mais k/ lambda normal – T4/T8 : N • Chromosome de Philadelphie (BCR/ABL) : négatif • Echo splénique : rate 200 cc (N) • Ponction sternale : N • stop tabac

  34. Lymphocytose B polyclonale associée au tabac • Femmes jeunes • Lymphocytes binuclés • Phénotype lympho: ↑ B polyclonaux • Splénomégalie : +/- • ↑IgM polyclonale • Association avec HLA-DR7 • Evolution bénigne Leukemia – Lymphoma 1996: 275-279

  35. CAS # 8

  36. CAS # 8 • Anamnèse • Homme de 56 ans, argentin – 85 kg 180 cm • ATCD: goutte • HTA • dépression avec TS il y a 20 ans • Plaintes: fatigue • Traitement: Fluoxemed, Maniprex, Maxoten • Alcool: un verre de vin par jour • Clinique : sans particularité • Examens complémentaires • Sérologie virale: banale sauf HAV (IgG)+ • Echo GGL :nombreux petits ggl juxtacentimétriques +, rate: N • Rx thorax: N • Marqueurs lymphocytaires: population monoclonale B : 35%(CD5+, CD23+, FMC7-) • β2-microglobuline: 2.56, CRP: N, LDH: N

  37. CAS # 9 • Anamnèse • Homme de 42 ans • Découverte fortuite d’une hyperleucocytose à l’occasion d’un check-up pour fatigue et état grippal persistant • Clinique: discrète splénomégalie confirmée par échographie

  38. CAS # 9

  39. NEUTROPHILIE (> 7.500/mm³) - PNM < 100.000/mm³ > 100.000/mm³ PAL: ↑ ou N PAL: ↓ ↓ ↓ CML • -INFECTION AIGUE • -REACTION LEUCEMOIDE • nécrose tumorale • infiltration médullaire • après un exercice • tabagisme • grossesse • stress • INFLAMMATION + nécrose (IM, nécrose tissulaire, tumeur, MAI) • drogues ( corticoïdes ! , héparine, épinephrine, histamine) • post-splénectomie • post hémorragie ou hémolyse

  40. CAS # 9 • Anamnèse • Homme de 42 ans • Découverte fortuite d’une hyperleucocytose à l’occasion d’un • check-up pour fatigue et état grippal persistant • Clinique: discrète splénomégalie confirmée par échographie • Examens complémentaires • Basophilie: 9% ( ) • LDH: 416 (N < 200) mU/ml • Phosphatase alcaline leucocytaire: ( ) • Vit B12: 4344 mg/ml ( ) • CRP: 2.7 ( ) • Écho rétrop: rate 550 cc

  41. Bilan négatif Biopsie osseuse + Aspiration (culture, caryotype, bio mol) • Syndromes myéloprolifératifs • (LMC, MF, PV, TE) • Cancer (PO, sein...)

  42. LMC: CARACTERISTIQUES CLINIQUES • Fatigue, malaise, anorexie, amaigrissement, transpirations nocturnes, gène abdominale ou douleur dans l’épaule (rate ) • Crise de goutte ( acide urique), priapisme (leuco), détresse respiratoire (leucostase pulmonaire), diabète insipide, urticaire (histamine ) • Douleurs sternales, ou osseuses diffuses, troubles cardiaques ou obnubilation (hyperviscosité +++)

  43. LES SYNDROMES MYELOPROLIFERATIFS

  44. Cytogenetic Abnormality of CML :the Ph Chromosome 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 x Y

  45. CHROMOSOME DE PHILADELPHIE

  46. Mechanism of Action of Imatinib Goldman JM, Melo JV. N Engl J Med. 2001;344:1084-1086.

  47. ST1-571 -Un profil non toxique : • Pas de dose maximale tolérée ! • La plupart des patients sont asymptomatiques • Myélosuppression légère au dessus de 300 mg/J • Nausées, crampes, oedèmes, diarrhées, rash, ... <10% des pts

  48. STI VERSUS ARAC - IFN N Eng J Med 348, 11:994-1004 (2003)

  49. Major response 1.0 0.9 0.8 0.7 P<.001 0.6 Proportion Surviving 0.5 0.4 Minor or no response 0.3 0.2 0.1 0.0 0.0 12 24 36 48 60 Months After Treatment With IFN-a Achieving a Cytogenetic Response Correlates With Increased Survival Guilhot F et al. N Engl J Med. 1997;337:223-229.

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